197023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eritromicin-származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményewk előállítására
25 197 023 26 Elválasztás: Az első feldolgozás 6,6 g nyersterméket eredményezett, melyet oszlopkromatográfiával tisztítottunk, szilikatöltet és gradiens elúció alkalmazásával [diklór - metán — metanol/diklór - metán (1:24)] Kitermelés: 1,0 g (16%) FDMS: m/z - 904 (MH-H). 35. példa 9 - Dezoxo - 9 - [(2 -12- metoxi - etoxi/etil) - amino] - eritromicin (25. ve gyű let) A 4 048 306 számú USA-beli szabadalmi leírás alapján előállított (9S) - 9,11 - didezoxi - 9,11 - [imino - (2 - /2 - metoxi - etoxi/etilidén) - oxi] - eritromicint (1,0 g, 1,2 mmól) 5 ml acetonitril és 5 ml 0,5M-os pH=4,5-es kálium-foszfát puffer elegyébcn oldunk. Az így keletkező oldat pll-ját 6n sósav segítségével pH = 5,ü-re állítjuk be, nátriumciano-bórhidridet (302 mg, 4,8 mmól) adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 90 órán át kevertetjük. A reakcióelcgyct a „D” általános eljárásban ismertetett módon feldolgozva 1,5 g nyersterméket kapunk, melyet szilikagél flash-kromatográfiával tisztítunk lépcsős elúció alkalmazásával, diklór-metán és metanol/diklór-metán (1:24) és metanol/ diklór-metán (2:23) oldószerekkel. Kitermelés: 450 mg (45%) FDMS: m/z = 837 (M++H). 36. példa A 3. vegyület előállítása hidrogénezéssel Eritromicil-amint (150 g, 0,204 mól) és propionaldehidet (18 g, 0,310 mól) 750 ml tctrahidrofuránban és 1200 ml metanol elegyében oldunk, majd az oldatot 150 g 5%-os csontszenes palládiumon 120 °C-on, 34,4 MPa nyomáson 16 órán át hidrogénezzük. Az oldószer vákuumdesztillációja után 133 g nyersterméket nyerünk, melyet fordított fázisú oszlopkromatográfiával tisztítunk (szilikagél töltet, 15 p C8) eluensként 0—5% acetonitrilt tartalmazó 0,25%-os vizes ecetsavat alkalmazva. 37. példa 9 - Dezoxo - 9-1(2- metoxi - etil) - aminojeritromicin (31. vegyidet) Metoxi-acetaldehid dimetíl-acetált (0,79 ml, 6,2 mmól) 6 ml In sósavban kevertetünk 4 órán át. Eritromicil-amint (3,0 g, 4,1 mmól) melegítés közben feloldunk 12 ml acetonitrilben és 12 ml 0,5 M-os pH=6,5-s nátrium-foszfát puffert adunk hozzá, majd hozzácsepegtetjük a savas metoxiacctaklehíd oldatot. A reakcióclegy pl 1-ját 6n sósav óvatos adagolásával píl—5,0-rc állítjuk be, majd 10 perces szobahőmérsékleten történő kevertetés után nátrium-ciano-bórhidridet (390 mg, 6,2 mmól) adunk hozzá, majd ezt követően 1 óra múlva az elegyet a „D” eljárás szerint feldolgozva 2,6 g fehér szilárd terméket nyerünk. Flash-kromatográfiás [szilikagélen, diklór-metán: metanol (24:1) arányú oldószerkeverékkel] tisztítással 1,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk 34%-os kitermeléssel. FDMS: m/z - 794 (M++H). 3S. példa 9 - Dezoxo - 9 - (n -propil - amino) - eritromicin - szulfát előállítása lg 9 - dezoxo - 9 - (n - propil - amino) - eritromicin szabad bázist feloldunk 50 ml aceionban. Az oldathoz keverés közben addig csepegtetünk 1,0 n kénsavoldatot, amíg pH-ja el nem éri a 6,85-ot. A pl I-értéket olyan aliquot rész alkalmazásával mérjük, amelyet ötszörös mennyiségű vízzel hígítottunk (lg szabad bázishoz 2,57 ml 1,0 n kénsavoidar szükséges). A kapott szuszpenziót hűtés közben állni hagyjuk néhány órát. A kivált csapadékot zsugorított üvegtölcséren szüljük és csökkentett nyomáson szárítjuk szobahőmérsékleten, így 987 mg cím szerinti terméket kapunk amorf fehér por formájában. Elemanalízis ä C40H78N2O16S összegképlet alap ján: számított: C 54,90; H 8,98; N 3,20; O 29,25; S 3,66%; talált: C 55,11; H 9,06; N 3,22; O 29,12; S 3,61%. Karl-Fischer analízis: 8,9 %. Termikus gravimetriás analízis: 9,4 %. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 14
