197023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eritromicin-származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményewk előállítására
23 197 023 24 Elválasztás: Az első feldolgozás 10,5 g nyersterméket eredményezett fehér hab alakjában, melyet Waters Prep 500 11 PLC-vei tisztítottunk [diklórmetán -* metanol / diklór-metán / ammóniumhidroxid (5:94:1)]. Kitermelés: 5,9 g (56%) FDMS: m/z =* 776 (M++H). 28. példa 9 - Dezoxo -9 - (n - butilamino) - eritromicin (4. vegyülel) Eljárás: „D” [7,0 g (9,5 mmól) eritromicil-amin és 1,0 g 14,3 mmól butiraldehid] Reakcióidő: 19,5 óra után VRK szerint még nem volt teljes az átalakulás, így további 1,0 g (14,3 mmól) butiraldehidet adtunk a rendszerhez és a kevertetést szobahőmérsékleten további 5 óra hosszat folytattuk. Elválasztás: Az első feldolgozás 8,5 g nyersterméket eredményezett fehér hab formájában, melyet Waters Prep 500 HPLC-val tisztítottunk a 27. példának megfelelően. Kitermelés: 1,3 g (17%) FDMS: m/z - 790 (M++H). 29. példa (9S) -9- Dezoxo - 9-[(3 - férni - propil)amino] - eritromicin (17. vegyület) Eljárás: „D” [10,0 g (13,6 mmól) eritromicilamin és 2,7 g (20,4 mmól) dihidro-fehéjaldehid] Reakcióidő: 10 perc Elválasztás: A reakcióelegyet két fázisra bontjuk. A szerves fázist bepároljuk, majd diklór-metánban felvesszük. A vizes fázist szódabirakbonáttal telítjük és az eredeti szerves fázist is tartalmazó diklórmctánnal extraháljuk. A diklór-mctánt nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepárolva 12,4 g nyersterméket kapunk, melyet Waters Prep 500 HPLC-vel tisztítunk, gradiens elűciót alkalmazva: diklór-metán — metanol /diklór-metán/ammónium-hidroxid (7,5:87,5:5). Kitermelés: 5,0 g (43%), fehér hab formájában. FDMS: m/z = 852 (Mf+H). 30. példa (9S) -9- Dezoxo - 9-[(3 - metoxi -propil)amino] - eritromicin (23. vegyület) Eljárás: „D” [10,0 g (13,6 mmól) eritromicilamin és 1,8 g (20,4 mmól) 3-metoxi-propionaldehid Reakcióidő: 1 óra Elválasztás: Az első feldolgozás 9,1 g nyersterméket eredményezett, melyet Waters Prep 500 HPLC-vel tisztítottunk, gradiens elúció alkalmazásával [diklór-metán — metanol/diklór-metán/ ammónium-hidroxid (7,5:90,5:2}j. Kitermelés: 2,4 g (22%) FDMS: m/z - 806 (M^+H). 31. példa 9 - Dezoxo - 9-f(l - ciklohex -4- enil - metil)aminoj - eritromicin (15. vegyület) Eljárás: „D” [10,0 g (13,6 mmól) eritromicilamin és 2,2 g (20,4 mmól) 1,2,3,6-tetrahidrobenzaldehid Reakcióidő: 1 óra Elválasztás: Az első feldolgozás 12,6 g nyersterméket eredményezett fehér hab formájában, melyet Waters Prep 500 HPLC-vel tisztítottunk, gradiens elúció alkalmazásával [diklór-metán -* metanol/ diklór-metán (5:95)]. Kitermelés: 1,6 g (14%) FDMS: m/z “ 829 (M1 +11). 32. példa 9-Dezoxo-9-[(/3-metiltio/propil)-amino]eritromicin (26. vegyület) Eljárás: „D” [10,0 g (10,6 mmól) eritromicilamin és 2,1 g (20,4 mmól) 3-metiltio-propionaldehid Reakcióidő: 5 óra Elválasztás: Az első feldolgozás 12,2 g nyersterméket eredményezett fehér hab formájában, melyet Waters Prep 500 HPLC-vel tisztítottunk, gradiens elúció alkalmazásával [diklór-metán -<• metanol/ diklór-metán (1:9)]. Kitermelés: 1,5 g (13%) FDMS: m/z = 823 (M++H). 33. példa 9 - Dezoxo -9-[(3 - hidroxi - 2,2 - dinietilpropit)amino]-eritromicin (22. vegyület) Eljárás: „D” [5,0 g (6,8 mmól) eritromicil-amin és 1,0 g (10,2 mmól) 3-hidroxi-2,2-dimetil - propionaldehid] Reakcióidő: 5 óra [3 óra elteltével további 10,2 mmól nátrium-cianoborhidridet, 1 órával később további 10,2 mmól aldehidet adtunk a rendszerhez. Az 5. óra elteltével kapott VRK-s vizsgálat eredménye az 1 óra elteltével mérthez képest nem mutatott további átalakulást]. Elválasztás: Az első feldolgozás egy fehér habot eredményezett, amely acetonitrilből kristályosítható. Kitermelés: 864 mg (16%) FDMS: m/z - 821 (M' +H). 34. példa 9 - Dezoxo -9- [(7 - metoxi - 3,7 - dimetil - oktil) - amino] - eritromicin (24. vegyület) Eljárás: „D” [5,0 g (6,8 mmól) eritromicil - amin és 1,9 g (10,2 mmól) 7 - metoxi - 3,7 - dimetil - oktán - aldehid] Reakcióidő: 1 óra 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 13
