197023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eritromicin-származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményewk előállítására
1 197 023 2 A találmány tárgya eljárás az eritroinicil-amin új, 9-N-szubsztituált származékai és ezek savaddíciós sói előállítására, melyek szájon át adagolva is hatásosak Gram-pozitív mikroorganizmusokkal szemben, és így ez ezekkel okozott fertőzések kezelésében igen hasznosak. Ezen új származékok az eritromicil-aminnál hatásosabbak. A találmány tárgyát képezi továbbá az új eritromicil-amin-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása. Az eritromicil-amin új, 9-N-szubsztituált származékai az (1) általános képlettel jellemezhetők, ahol Rí és R2 közül az egyik hidrogénatomot, a másik —NHCH2R5 általános képletű csoportot jelent, amelyben Rj jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidnoxii-, ciano-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio- vagy fenilcsoporttal helyettesített 1-13 szénatomos alkilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben (1-4 szénatomos alkil)-(4-8 szénatomos cikloalkenil)-csoport helyettesítőt tartalmaz, vagy 4-8 szénatomos ciklo-alkenil-csoport, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített 3-10 szénatomos cikloaikil-csoport, vagy 6-10 szénatomos bicikloalkenil-csoport vagy 7-11 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-4 szénatomos fenil-alkinilcsoport vagy — (CH2>—0-(CH2)ra—O— (CH2)„—CH. általános képletű csoport, amelyben 1 és n jelentése 1, 2 vagy 3, m jelentése 1, 2, 3 vagy 4, vagy Rí és R2 egyike hidrogénatom, a másik Ru-gycl jelölt csoportot képez, amelynek jelentése -N(CH3)R7 vagy -N(CH2> általános képletű csoport, amelyekben R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 4-8 szénalomos cikloalkilcsoport, s jelentése 2-7 közötti egész szám, Rj jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, R, jelentése metilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy az R5 csoport helyettesítője nem helyezkedhet el az —NHCH2R5 általános képletű csoportnak a nitrogénatomtól számított második vagy harmadik szénatomján, hacsak a második szénatom nem kvatemer. A találmány körébe tartoznak az (1) általános képletű vegyületek savaddíciós sói is. Bár a fenti szerkezetekben sztereokémiái megjelölések nem szerepeltek, a vegyületek térszerkezetükben megfelelnek azon antibiotikumok térszerkezetének, melyekből a vegyületeket előállítjuk, azaz A, B, C és D eritromicinnek. Az (1) általános képletben az R2 szubsztituens a gyűrűnek a 6-, 11- és 12-hidroxilcsoportokkal megegyező oldalán van; amennyiben 9-aminocsoport van jelen, annak térszerkezete megegyezik az eritromicil-aminéval, azaz a 9-amino- és a 1 l-hidroxi!csoportok a laklongyűrű ugyanazon oldalán helyezkednek cl. Az „alkilcsoport”, „alkenilcsoport”, illetve „alkinilcsoport” megjelölés alatt a megfelelő szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncű szénhidrogénegységeket értjük. Ezen csoportok lehetnek telítettek vagy telítetlenek (alkenil- vagy alkinilcsoportok). Telítetlen esetben az alkenil-, illetve alkinilcsoport 1-3 kettős és/vagy hármas kötést tartalmazhat. A kettős kötések cisz- vagy transz-konfigurációjúak egyaránt lehetnek. A „halogénatom” jelenthet klór-, bróm-, jódvagy fluoratomot. „Kvaterner szénatom” alatt teljesen szubsztituáll szénatomot értünk, azaz olyan szénatomot, amihez hidrogénatom egyáltalán nem kapcsolódik. A jelen találmányban szereplő új származékok a jól ismert eritromicin antibiotikumokból kiindulva állíthatók elő, melyek szerkezetét a (4a—4d) általános képletek írják le: R3a R,a 4a: eritromicin A OH CHj 4b: eritromicin B H CHj 4c: eritromicin C OH H 4d: eritromicin D H H Az eritromicin A (más néven csak eritromicin lásd a 2 653 899 szánul USA-beli szabadalmi leírás egy sikeres, kereskedelmi antibiotikum. Az eritromicin B, C és D az eritromicin fermentációja során képződő melléktermékek (lásd a 2 834 714., és 4 496 546 számú USA-beli szabadalmi leírások). Az eritromicil-aminok az eritromicin A-D vegyietekből állíthatók elő (lásd például Massey és Kitcheii szintézisét a 3 652 537 számú USA-beíi szabadalmi leírásban; és Wildsmith reakcióját a 3 790 559., és a 3 780 019 sz. USA-beli szabadalnu leírásokban). Az eritromicil-aminok szerkezetét a(5a—5h) általános képletek mutatják: R,b R2b Rjb R;b 5a: eritromicil-amin A 11 nu2 OH Cl! 5b: epi-eritromicil-amin A nh2 11 OH Cl 1» 5c: eritromicil-amin B H nh2 H CH, 5d: epi-eritromicil-amin B nh, H H CH, 5e: eritromicil-amin C H NH, OH H 5f: epi-eritromicil-amin C nh2 H OH H 5g: eritromicil-amin D H nh2 H H 5h: epi-eritromcil-amin D nh2 H H H A találmányt megelőzően is ismert volt, hogy az eritromicil-amin ketonokkal és aromás aldehidekkel a megfelelő Schiff-bázisok képződése közben kondenzáltathatő. Ezek a Schiff-bázisok ezutástandard módszerekkel redukálva, standard red: kálószerek, mint például nátrium-ciano-bórhidrio, nátrium-bórhidrid vagy hidrogénezés alkalmazásé val a megfelelő N-alkil-származékokhoz vezetnek (lásd például a 3 794 635 számú USA-beli szaba dalmi leírást). Azonban, ha az eritromicil-amin? alifás aldehidekkel kondenzálták, a megfelelő Schiff-bázis nem képződött, helyette egy oxazín származékot nyertek (lásd például Kileheli és Gerzon a 3 681 322 számú USA-beli szabadalmi leírásban). Kitcheii és Gerzon szerint az oxazin a 6-szénatom hidroxilcsoportját tartalmazza, de lehetőség van váltakozva a 11-, és 12-szénatomok hidroxilcsoportjainak részvéteiére is (lásd a 3 681 322 számú USA-beli szabadalmi leírás 2. hasábját). Később nyilvánvalóvá vált, hogy Kitcheii és Gerzon 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
