197016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-intermedier előállítására
1 197 016 2 Találmányunk tárgya eljárás új eddig ismeretlen I. képletű 7 - béta - kldracetamidQ - 3 - brómmetil - cef -3 - era - 4 - karbonsav - szulfoxid - benzhidrilészter előállítására. E vegyület számos félszintetikus cefalosporin származék előállítási eljárásában az eddig ismert intermediereknél előnyösebben és gazdaságosabban alkalmazható. A viszonylag olcsón és jó hozammal előállítható penam vázas 6-amino-penicillánsav és származékai az általánosan ismert Morin—Jackson-féle átrendeződéssel (J. Am. Chem. Soc. 85, 1986, 1963) 3-dezacetoxi-cefem származékokká alakíthatók. Az átrendeződés révén amellyel megvalósítható a penicillin-szulfoxidok 3-dezacetoxi-cefalosporánokká való transzformációja, a kiindulási penam származék szubsztituenseitől függően — különböző reaktivitásű intermedierek képződnek, amelyekből a farmakológiailag aktív félszintetikus cefalosporin származékok már általában, önmagukban ismert eljárásokkal kialakíthatók. Penicillinből illetve dezacetoxi-cefalosporinból kiindulva a 3-acetoxi-metil- és a 3-heteroaril-tiometilcefalosporinok előállítása a legtöbb esetben valamilyen 3-halometil származékon keresztül történik. Számos 3-halometil-cefalosporin ismert, ezek előállítási eljárása többségében csak alacsony hozamot biztosít és gyakran nehezen reprodukálható. A 6 - klóracetamido - penicillánsav - szulfoxid - triklóretii - észterből, mint kiindulási vegyületből írnak le eljárást Le Ngoc Phan és munkatársai (Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 103, 4,415—420,1980) 7 - klóracetamido - 3 - dezacetoxi - cefalosporán sav-triklóretil-észter előálllítására 41%-os hozammal. De számos példa ismert 6 - klór - acetamido - penicillánsav - szulfoxid - észterek különösen a triklór-etil-észter és a p-metoxi-benzil-észter gyűrűbővítésére is. (Finn. Chem. Lett., 19,1982. és a 2.422.662 lastromszámú NSZK-beli közzétételi irat.) Ezen észterezett 3-dezacetoxi-cefalosporin intermedierek félszintetikus, farmakológiailag aktív származékokká alakítása első lépésként eltérő reaktivitásű helyek kialakítását igényli a molekulában, amelyet igen gyakran a 7 - acil- amino - dezacetoxi - cef - 3 - em - 4 - karbonsav - észterek és 7 - acil - amíno - dezacetoxi - cef - 3 - em -4 - karbonsav - szulfoxid - észterek szelektív halogénezésével oldanak meg. A halogénezés szempontjából nagy jelentőséggel bír a megfelelő védőcsoportok kiválasztása. A 7 - fenil - acetamido - dezacetoxi - cef - 3 - em - 4- karbonsav - szulfoxid - triklór - etil - észter brómozására ismertetnek eljárást a 75/76.087 számú japán közzétételi iratban. A közzétételi iratban ismertetett reakciót megismételve azt tapasztaltuk, hogy a brómozás a cefem váz 2. és 3. helyzetében sőt a 7. oldalláncban is bekövetkezik. Amennyiben a halogénezéshez kiindulási vegyületként 7 - triklór - acetamido - dezacetoxi - cef - 3 - em - 4 - karbonsav - szulfoxid - triklóretii - észtert alkalmazunk (Org. Prep. Proc. Int. 13, 315,1981) akkor a brómozás szelektívnek bizonyul a cefem váz 3. helyzetére. A jó hozammal előállított 3-bróm-metil származék felhasználása a farmakológiailag aktív származékok szintézisében azonban korlátozott, mert belőle kiindulva szabad savként csak a 3-acetoxi-metii származékok állíthatók elő. (Org. Prep. Prox. Int. 14, 233—240. 1982.). Saját megfigyeléseink szerint a 3-tiometil származékok előállításakor az észtercsoport eltávolítása során a tioéter kötés is hasad és dezacetoxi-cefem továbbá exometilén-cefam származékok képződnek Célul tűztük ki olyan 3-halometil-cefalosporin származék előállítását, amely az eddig ismert származékoknál kedvezőbben állítható elő és olyun kémiai sajátságokkal rendelkezik, amelyek lehetővé teszik széleskörű felhasználását intermedierként a fészintetikus cefalcsporinok előállításában, különösen a 3-h eteroaril-tiometil származékok irányában. Kísérleteink során olyan eredményre jutottunk, hogy a 3-halometil csoport kialakítása, a halogénezés szelektivitása nagyfokú összefüggést mutat a savfunkció védelmet biztosító védőcsoportokkal, valamint a 7-acilamido-csoporttal. Eredményeink és az ezideig ismert cefem vázas intermedierek sajátságainak összevetése alapján arra a következtetésre jutottunk, hogy az intermedier 7. helyzetében a klór-acetil-csoport 4. helyzetében a benzhidril védőcsoportok alkalmazása a legelőnyösebb. Ezen védőcsoportok alkalmazásával a gyógyászatban az eddigi tapasztalatok szerint rendkívül értékes 3-heteroaril-tiometil származékok, jó hozammal előállít hatók. Evegyületek halogén atomjának nukleofil szubsztitúciójával juthatunk a kívánt 3’-szubsztituált származékokhoz. Ezen túlmenően mindkét védőcsoport egyszerűen kivitelezhető eljárással (tiokarbamid és hangyasav alkalmazásával) eltávolítható a molekuláról. Az ilyen védőcsoportokkal ellátott I. képletű vegyület jó kristályosodási hajlamot mutat és a klór-acetil csoport klóratomjának nukleofil szubsztitúciójával, annak előzetes eltávolítása nékül, is lehetőség nyílik új származékok képzésére. A találmányunk szerinti I. képletű 7 - béta - klóracetamido - 3 - brómmetil - cef - 3 - em - 4 - karbonsav - szulfoxid - benzhidril - észter előállításánál általában önmagában ismert eljárások alkalmazásával járhatunk el. Egyik lehetséges eljárás az, amelyben 6-aminopenicillánsavból V. képletű klóracetamido - penicillánsav - szulfoxid - benzhidril - észtert kapunk, amelyet Morin-Jackson átalakításának vetünk alá és a kapott VI. képletű klór - acetamido - dezacetoxi - cef - 3 - cm - 4 - karbonsav - benzhidril - észteren ismételten kia’akítjuk a szulfoxid csoportot, majd végrehajtjuk a sze'ektfv brómozást, és ezáltal nyeljük az I. képletű vegyületet. Az I. képletű vegyületnek adott esetben, önmagában ismert lépéseket magában foglaló továfcbalakftása, ami a szufloxid csoport eltávolítását jelenti, a II. képletű vegyületet eredményezi. Alternatív megoldás szerint a 6-amino-penicillánsavat acilezzük, majd VII. képletű benzhidril-észterré alakítjuk, ezt követően visszük rá a szulfoxid csoportot. A továbbiakban a fentebb leírtaknak megfelelően járunk el. Továbbá foganatosítható az olyan típusú eljárás is, amikor nem 6 - amino - penicillánsavból, hanem 7 - amino - dezacetoxi - cefalosporán - savból indulunk ki, és hozzuk létre első lépésként a 7-klór-acetamido-csoportot a molekulában (III. képletű vegyület), majd ezt követően alakítjuk ki 4. helyzetben a benzhidrilésztert és 1. helyzetben a szulfoxid csoportot és nyerjük a VI. képletű vegyületet. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
