197016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-intermedier előállítására
3 197016 4 továbbiakban a fentebb leírtaknak megfelelően jártunk el. Találmányunkat részleteiben az alábbi példákkal kívánjuk alátámasztani, anélkül, hogy oltalmi igényünket azokra korlátoznánk. 1. példa Eljárás 6 - béta - klóracetamido - penicillánsav - szulfoxid előállítására 8,64 g (0,04 M) 6 - amino - penicillánsavat feloldunk 10 g nátrium-hidrogén karbonátnak 80 ml desztillált vízzel és 40 acetonnal készített oldatában, majd ezt az oldatot 0 °C-ra hűtjük. Kevertetés közben hozzáadagoljuk a 3,2 ml klór-acetil-klorid 40 ml vízmentes acetonos oldatát és 30 percig ezen a hőmérsékleten, majd 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően az acetont 30—35 °C-on, a reakcióclegyből vákuumban kidesztilláljuk. A maradék vizes oldat pH-ját híg sósavval 6,5— 6,7-re állítjuk be és kevertetés közben egy részletben beleadunk 9,2 g kálum-peijodátot, majd a 2,5 órás kevertetést követően az oldat pH-ját 2-re állítjuk híg sósav hozzáadásával. A vizes oldatot először éterrel, majd 3X100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot izzított magnézium-szulfáton vízmentesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékot éterrel eldörzsöljük, majd szűrjük. Kitermelés: 7,1 g (57,6%) Olvadáspont: 163 *C (bomlik) Rf — 0,45 (acetomecetsav — 95:5) Összegképlet: QoHjjOjNjCIS Móltömeg: 308,84 Elemanalízis: S számított: 10,37 Talált: 10,29 számított: 11,48 Talált: 11,70 ‘H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1,2 (s, 3H, CH3); 1,6 (s, 3H, CH3); 4,3 (s, 2H, CH2); 4,35 (s, 1H, CH); 5,5 (d, 1H, H-5); 5,85 (dd, 1H, H-6); 8,3 (d 1H, NH) 2. példa Eljárás 6 - béta - klóracetamido - penicillánsav - szulfoxid - benzhidril - észter előállítására 3,08 g (0,001 M) 6 - béta - klóracetamido - penicillánsav - szuífoxidot 30 ml acetonban oldunk. Kevertetés közben szobahőmérsékleten difenil-diazometánt csepegetünk az oldathoz addig, amíg a piros szín tartósan meg nem marad. Ezt követően az oldatot bepároljuk, a párlási maradékot éterrel eldörzsöljük és szüljük, majd éterrel, petroléterrel mossuk. Kitermelés: 4,18 g (88 %) Olvadáspont: 179 °C (bomlik) R,= 0,52 (diklórmetán:aceton= 10:1) Összegképlet: CmHmO«N,C1 Móltömeg: 474,5 Elemanalízis: S számított: 6,74, talált: 6,73; Cl számított: 7,48, talált: 7,32. ’H NMR (200 MHz, DMSOd6): 1,0 (s, 3H, CH3); 1,6 (s, 3H, CH3); 4,3 (s, 2H, CH2); 4,7 (s, 1H, CH); 5,5 (d, 111, H-5); 5,9 (dd, 111, H-6), 6,95 (s, 111, CH); 7,2-7,5 (m, 10H, aromás) 8,35 (d, 1H, NH). 3. példa Eljárás 7 - béta - klóracetamido - dezacetoxi - cef- 3 - em - 4 - karbonsav - benzhidrilészter előállítására A) 14,5 g (0,05 M) 7 - béta - klóracetamido - dezacetoxi - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat feloldunk 150 ml acetonban és kevertetés közben difenil-diazometánt csepegtetünk hozzá, amíg a piros szín tartósan megmarad. Ezt követően az oldatot bepároljuk. A párlási maradékot éterrel, petroléterrel eldörzsöljük. Ktermelés: 17,1 g (75,26%). B) 4,74 g (0,01 M) 6 - klóracetamido - penicillánsav szulfoxid - benzhidril - észtert 200 ml benzol, 50 ml dimctil-acetamid elegyében 0,2 ml metánszulfonsav jelenlétében 20 órán át forralunk, miközben a reakc óelegyet Klinosorb 4 alkalmazásával folyamatosan víztelenítjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a párlási maradékot etilacetátban oldjuk, desztillált vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, szűijiik. Kitermelés: 2,0 g (43,8%) Olvadáspont: 154 °C (bomlik) R, = 0,71 (díklórmetán: aceton = 10:1) Összegképlet: C23H2lN2ö4SCl Móltömeg: 456,5 Elemanalízis: S számított: 7,01, talált: 7,12 N számított: 6,13, talált: 7,12 Cl számított: 7,77, talált: 7,78 'H NMR (200 MHz, DMSO-dÄ): 2,00 (s, 3H, CB3); 3,45-3,65 (ABq, 2H, CH ); 4,2 (s, 2H, CH ); 5,15 (d, 1H, H-6), 5,7 (dd, 1H, H-7); 6,9 (s, 1H, CH); 7,25-7,55 (m, 10H, aromás), 9,15 (d, 1H, NH). 4. példa Eljárás 7 - béta - klóracetamido - dezacetoxi - cef - 3 - cm - 4 - karbonsav - szulfoxid - benzhidril -észter előállítására \ 18,26 g (0,04 M) 7 - béta - klóracetamido - dezacetoxi - cef - 3 - em - 4 - karbonsav - szulfoxid - benzhidril - észtert feloldunk 80 ml kloroformban és kevertetés közben beadagoljuk 6,9 g m-klór-perbenzoesav 60 ml kloroformban készült oldatát. A termék kristályos formában kiválik, melyet szűrünk és éterrel, petroléterrel mossuk. Kitermlés: 14,3 g (75,8%) Olvadáspont: 203 "C (bomlik) Rf — 0,19 (diklórmetán:aceton = 10:1) Összegképlet: C21I I2,05N2SCI Móltömeg: 472,5 Elemanalízis: S számított: 6,77, talált: 6,99 N számított: 5,92 ,talált: 5,93 Cl számított: 7,51, talált: 8,14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
