197015. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás alfa-amino-p-hidroxi-benzil-penicillin tihidrát előállítására
4 3 197015 tása: szilárd kálium-hidroxidot oldunk metanolban, majd az oldatot p-hidroxi-fenilglicin tartalntű metanolos szuszpenzióval keveijük össze nitrogén atmoszférában, miközben a hőmérsékletet 10 “C-on tartjuk. Ezt követően acet-ecet-alkilésztert adago- 5 lünk az elegyhez és kevertetés közben a kristálykiválás megindul. A kristályosodás befejeződése után a kristályokat kiszűrjük, majd metanollal mossuk és szárítjuk. b) Vegyesanhidrid előállítása: 10 A védett p-hidroxi-fenilglicin-kálium sót acetonban szuszpendáljuk, majd 1%-os acetonos N-alkilmorfolin, előnyösen N-metil-morfolin oldatot adunk hozzá és (—10) 'C-ra hűtjük az elegyet. A lehűtött reakcióelegyhez kldrhangyasav- 15 alkilészter, előnyösen klórhangyasav-etilészter oldatát adjuk és továbbfolytatjuk a kevertetést (—10) *on. A kevertetés befejeztével a belső hőmérsékletet cseppfolyós nitrogén adagolásával (—60) “C-ra csökkentjük és az elegyet ezen a hőmérsékleten tart- 20 juk további felhasználásig. c-1) 6-amino-penicillánsav-trietil-amin só előállítása: 6-amino-penicillánsavat szuszpendálunk vizes acetonban, majd az elegy hőmérsékletét (—10) “C-ra 2 5 állítjuk be. Kevertetés közben beadagoljuk a tritetilamint, és a kevertetést a teljes oldódásig folytatjuk (pH 7,5-8,5). c-2) 6-amino-penicillánsav ammóniumsó előállítása: 6-amino-penicillánsavat szuszpendálunk vizes acetonban, majd az elegy hőmérsékletét (—10) “C-ra állítjuk be. Kevertetés közben beadagoljuk az ammónium-hidroxidot és a kevertetést a teljes oldódásig folytatjuk (pH 7,5—8,5). 35 d) Acilezés (a-amino-p-hidroxi-benzilpenicillin előállítása) A (—60) “C-on tartott vegyes anbidridhez a lehető legnagyobb sebességgel hozzátöltjük a 6-amino-penicillánsav-trietil-amin sót tartalmazó oldatot. A reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk (—20) “C-ra emelkedni, és ezen a hőfokon kevertetünk 30 percig, majd ennek leteltével cseppfolyós nitrogén adagolásával üjra (—60) ‘C-ra hűtjük az elegyet. A lehűtés után tömény sósavat juttatunk az elegybe, majd ionmentes vizet adagolunk és a belső hőmérsékletet hagyjuk 0 “C-ra emelkedni. Ekkor az elegy pH-ja 1,0—1,5. e) Az amoxicillin-trihidrát izolálása A reakcióelegybe diklórmetánt töltünk, majd az elegyet kevertetjük. Ezt követően az elegy állás közben két fázisra válik szét. A felső vizes-acetonos fázis tartalmazza az amoxicillin-trihidrátot, amelyet tömény ammónium-hidroxiddal csapunk ki az izoelektromos pont környezetében. A kristály kiválás az ammónium-hidroxid adagolásának megkezdése után megindul. A kapott kristály szuszpenziót szűrjük, vizes acetonnal mossuk, majd szárítjuk. Az 1. táblázatban a találmány szerinti eljárás két lépésénél (acilezés és védőcsoport lehasítás) alkalmazott hőmérsékleteket és a reakcióidőket vettük egybe a kihozatali értékekkel. Az alkalmazott hőmérsékletek esetén megkükönböztetést tettünk a reakciókomponensek elegyítésének hőmérséklete és a tényleges reakció hőmérséklete között. Az egyes sarzsok sztöchionietríai kihozatala 20,945 g amoxicillin. Találmányunk szerinti eljárást az alábbi példákkal mutatjuk be részleteiben, anélkül, hogy oltalmi igényünket azokra korlátoznánk. 1. példa Eljárás aminocsoportján védett d(—) -p-hidroxi-fenilglicin előállítására 225 g kálium-hidroxidot 2000 ml vízmentes metanolban oldunk, majd a lehető leggyorsabban hozzáadjuk az 560 g d(—)-p-hidroxi-fenilglicin 500 ml metanollal készült szuszpenziójához. A reakcióelegyet állandó nitrogéngáz bevezetés mellett 10 °C-on tartjuk és a d(—)-p-hidroxi-fenilglicin teljes beoldódásáig kevertetjük. Az a beoldódás után 426,3 ml acetecet-metilésztert adagolunk a reakcióelegybe és 10 ‘C-on folytatjuk a kevertetést, további két órán ke/, táblázta acilezés védőcsoportlehasítás ki hozatal elegyítés elegyítés (amoxicillin) reakció reakcióidő reakció reakcióidő g % hőmérséklete hőmérséklete 1. 0 0 30 0 0 45 10,82 51,66 2. 0 0 20 0 0 30 10,11 42,27 3.-20-20 30 —60 0 30 9,78 44,69 4.-40-40 30-60 0 45 8,56 40,87 5. —40-40 120 —10 0 45 2,74 13,08 6. —40 —40 240 —60 0 45 0,86 4,11 7.-60 —20 30-20 0 45 9,42 44,97 8.-60-20 30-60 0 45 16,66 79,54 9.-60-20 30-60 0 45 17,47 83,41 3
