197015. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás alfa-amino-p-hidroxi-benzil-penicillin tihidrát előállítására
5 197 015 6 resztül a nitrogéngáz áram fenntartása mellett. A kevertetés befejeztével a csapadékot kiszűrjük és 500 ml metanollal, majd 800 ml acctonnal mossuk. A terméket vákuumban szárítjuk. Hozam: 910 g (94,85%) UVm„: 289,5 nm [a]“—340 * 2. példa Eljárás vegyesanhidrid előállítására 18,60 g 1. példa szerinti előállított, aminocsoportján védett d(—)-p-hidroxi-fenilglicint 135 ml vízmentes acetonban szuszpendálunk, majd 15 ml 1%os N-metil-morfolint adunk hozzá, és az elegyet (—10) “C-ra hűtjük. Állandó kevertetés mellett a szuszpenzióhoz csepegtetjük 30 ml aceton és 6 ml klór-hangyasav-etilészter előzetesen elkészített oldatát. A reakcióelegyet (—10) “C-on 30 percen át kevertetjük. Az ily módon nyert vegyesanhidridet (—60) “C-ra hűtjük, majd in situ használjuk fel. 3-a) példa Eljárás 6-amino-penicillánsav-trietil-amin só előállítására 12,96 g6-amino-penicilánsavhoz 30 ml vizet és 30 ml acetont adagolunk. A kapott szuszpenziót (—10) “C-ra hűtjük, és 8,4 ml trietil-amint adagolunk hozzá, majd az elegyet (—10) “C-on a teljes feloldódásig kevertetjük. Oldódás után az oldat pH-ja 8—8,5. 3-b) példa Eljárás 6-amino-penicillánsav-ammóniumsó előállítására 10,80 g6-amino-penicillánsavhoz 30 ml vizet és 30 ml acetont adagolunk. A kapott szuszpenziót (—10) “C-ra hűtjük, és 5,2 ml ammónium-hidroxidot adagolunk hozzá, majd az elegyet (—19) “C-on a teljes feloldódásig kevertetjük, Oldódás után az oldat pH-ja 8—8,5. 4. példa Eljárás aminocsoportján védett amoxicillin előállítására A 2. példa szerint előállított és (—60) “C-ra hűtött vegyesanhidridhez a lehető leggyorsabban hozzátöltjük a 3-a) példa szerint előállított 6-aminopenicillánsav-trietilamin sót tartalmazó elegyet. A reakcióelegy hőmérsékletét (—20) “C-ra emeljük és ezen a hőmérsékleten kevertetjük 30 percig. A kevertetési idő leteltével a reakcióelegyet folyékony nitrogén bevezetésével (—60) “C-ra hűtjük vissza. 5. példa Eljárás a.-amino-p-hidroxid-benzilpenicillin-(amoxicillin)trihidrát előállítására A 4. példa szerint előállított és (—60) “C-ra hűtött védett a-amino-p-hidroxi-benzilpenicillint tartalmazó elegyhez 16,50 ml tömény sósavat, majd ezt követően 165 ml ionmentes vizet adagolunk. Az elegy hőmérsékletét 0 “C-ra emeljük, és ezen a hőmérsékleten folytatjuk a kevertetést 45 percen át. A kevertetés befejeztével az elegyet 180 ml diklórmetánnal extraháljuk és a vizes fázisból az amoxicillintrihidrátot 15,6 ml tömény ammónium-hidroxiddal csapjuk le pH 5,5 értéken és a kristálykiválást 2 órás kevertetéssel segítjük elő. A kiválást szüljük, majd aceton:vfz 7:3 arányé elegyével mossuk és vákuumban, foszfor-pentoxid felett szárítjuk. Hozam: 21 g (83,43%) A kapott termék a BP80 előírásainak megfelel. 5 B példa A 4. és 5. példákban leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 6-amino-penicillánsavtrietilamin só helyett 6-aminó-peniciliánsav ammóniumsót alkalmazunk. A hozam és termék jellemző azonos az 5. példában leírtakkal. 6. példa Eljárás aminocsoportján védett d(—)-p-hidroxi-fenilglicin előállítására Az 1. példában leírtaknak megfelelően járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakciót nem inert atmoszférában végezzük. Végeredményben feketésbarna termék keletkezik, amely nem volt felhasználható vegyesanhidrid előállítására. 7. példa Eljárás vegyesanhidrid előállítására A 2. példában leírtaknak megfelelően járunk el, azzal a különbséggel, hogy a vegyesanhidrid elkészítésénél (—60) *C hőmérsékletet állítunk be és a kevertetést 30 percig folytatjuk ezen a hőmérsékleten. Az ily módon előállított elegy minimális mennyiségű vegyesanhidridet tartalmaz, és a 3. példa szerint előállított 6-amino-penicillánsav-trietil-amin sóval való reakciójában amoxicillint nem eredményez, az izoelektromos pont környezetében csapadékkiválás nem indul meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
