197014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxo-4-tia-1-azobiciklo [3.2.0] hept-2-én-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 197 014 14 Előnyös (I) általános képletü aminosav- és peptidszármazékok azok, ahol a 3-as helyzetű szubsztituens láncvégi karbamoilcsoportot tartalmaz, különösen a fenti (l)-(3) vegyület. Előnyösek még az alábbi (I) általános képletű vegyületek: (4) 5R,3 - (4 - (N - hidroxi - karbamoil) - mclil - karbamoil - fenoxi] - 6S - (1R - hidroxi - etil) - 7 - oxo- 4 - tia - 1 - azabiciklo[3,2,0] - hept - 2 - én - 2 - karbonsav; (5) 5R,3 - [4 - ((1 - karbamoil - 2 - hidroxi - etil) - karbamoil - fenoxi] - 6S - (IR - hidroxi - etil) - 7 - oxo- 4 - tia - I - azabiciklo[3,2,0] - hept - 2 - én 2 - karbonsav; (6) 5R,3 - [4 - ((ciano - metil) - karbamoil) - fenoxi] - 6S - (ÍR - hidroxi - etil - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3,2,0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav; és (7) 5R,3 - [4 - ((2 - amino - etil) - karbamoil) - fenoxi] - 6S - (ÍR - hidroxi - etil) - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3,2,0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav. Mindegyik felsorolt esetben az előnyös vegyület a szabad karbonsav vagy annak egy sója vagy a 8-as helyzetű észtere. A fenti előnyös vegyületek célszerű sói illetve észterei a fiziológiaitag elviselhető sók illetve a fiziológiai körülmények között az cszteráz enzim hatására eltávolítható észterek. A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. /. példa 4 - Acetoxi - tiohenzoesav - S - (2,4,5 - triklór -feni!) - észter 8,37 g 4 - acetoxi - benzoil - klorid 20 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát hozzáadtuk 120 ml vízmentes acetonitrilbcn oldott 9,00 g 2,4,5 - triklór - tiofenolhoz, és az clcgyct szobahőmérsékleten kevertük, miközben 3,41 ml piridint csepegtettünk hozzá 10 perc alatt. A keverést a reakció befejeződéséig folytattuk, ekkor etilacetátot adtunk hozzá, és az oldatot vízzel mostuk. A szerves oldatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és bepároltuk. Ilyen módon 15,36 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR-speklrum (deuterokloroform) delta-értékek: 2,30 (3H, szingulett), 7,10-8,30 (2H, multiplen), 7,28, 8,11 (4H, AA’BB’, J = 9 Hz). 2. példa 4 - Acetoxi - tiohenzoesav - S - (pentafluor - fenti)- észter 4,96 g 4 - acetoxi - benzoil - klorid 20 ml vízmentes diklór-mctánnal készült oldatát 15 perc alatt hozzácscpcgtettük 5,0 g pentafiuor-tiofcnol, 2,1 ml piridin, 50 mg 4 - N,N - dimetil - amino - piridin és 75 ml vízmentes diklórmctán elegyéhez, miközben az elegyet 5 °C körüli hőmérsékleten tartottuk jeges fürdőbe történő bemerítéssel. Hagytuk, hogy a reakcióelegy egy éjszaka alatt szobahőmérsékletre melegedjen fel, és a szerves oldatot 2 M vizes sósav-oldattal, utána telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül vízzel mostuk. A szerves oldatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és bepároltuk. Ilyen módon 8,79 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum (folyadékfilm) vma,-értékek: 1765,1700,1685,1638 cm'1. MMR-speklrum (deuterokloroform) delta-crtékck: 2,33 (3H, szingulett), 7*28, 8,06 (4H, AA’BB', J=9 Hz). 3. példa 4 - Acetoxi - tiohenzoesav - S - feni! - észter 4,67 g 4 - acetoxi - benzoil - klorid 40 ml vízentes acetonitrillel készült oldatához 4,06 g réz(I) - tiofenolátot adtunk. A reakcióelegyet 2 órán át forraltuk visszafolyató hütő alatt, lehűtöttük és az oldószert ’"ákuumban lepároltuk. A maradékot etilacetátban felvettük, szűrtük, híg ammóníumhidroxid-oldattal, majd vízzel, végül vizes nátriumkloríd-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és bepároltuk. Ilyen módon 5,53 g cím szerinti tioésztert kaptunk. MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 2,30 (311, szingulett), 7,00-7,60 (5H, muliipletl), 7,14, 7,98 (4H, AA’BB’, J = 9 Hz). 4. példa 4 - Acetoxi - tiohenzoesav - S - (4 - klór - fenil)- észter 21,6 g 4 - klór - tiofenolt 500 ml vízmentes acetonitrílben odottunk, és hozzáadtuk 29,7 g 4 - acetoxi - benzoil - klorid 50 ml acetonitrillel készült oldatát. \ reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük, miközben 12,1 ml piridint csepegtettünk hozzá gyors ütemben. Amikor a reakció lejátszódott, az oldószer főlömegét vákuumban lepároltuk, a maradékot pedig megosztottuk etilacetát és víz között. Az elválasztott szerves fázist vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és bepároltuk. Ilyen módon 41,0 g cím szerinti tioésztert kaptunk halványsárga szilárd anyag alakjában. MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 2,31 (3H, szingulett), 6,95-7,55 (4H, multiplett), 7,15, 7,98 (4H, AA’BB’, J = 9 Hz). 5. példa 4 - Acetoxi - tiohenzoesav - S - (4 - fluor - fenil)- észter 7,74 g 4 - acetoxi - benzoil - klorid 10 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát 40 ml acetonitrilbcn oldott 5,00 g 4 - fluor - tiofenolhoz adtuk. A reakcióelegyet jeges vizes fürdővel 5 'C-ra hütöttük le, cs keverés közben hozzácsepegtettünk 3,15 ml piridint. Az elegyet 1 órán át 5 °C-on kevertük, majd hagytuk, hogy szobahőmérsékletre melegedjen fel, és további 2 órán át kevertük. Az oldószert vákuumban lepároltuk, a maradékot megosztottuk etilacetát és víz kö5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
