197014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxo-4-tia-1-azobiciklo [3.2.0] hept-2-én-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
33 197 014 34 5(R),6(S) - fl(R) - Hidroxi - etil} - 3 - J4 - (N - 2 - metoxi - etil - karbamoil) - fenoxij - 7 - oxo- 4 - tia - 1 - azabiciklo - [3.2.0]hept -2-én- 2 - karbonsav - (4 - nitro - henzil) - észter 500 mg 5(R),6(S) - [1(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 3 - [4 - (feniítio - karbonil) - fenoxi] - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter, 330 mg ezüst - trifluor - mctánszulfonát és vízmentes acetonitril clcgyéhez keverés közben 0°C-on 10 perc alatt hozzácsepegtettünk 170 pl 2 - metoxi - etil - amint. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük a fénytől védve a reakció befejeződéséig. Az elegyet szűrtük, a szűrletet vákuumban bepároltuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és etilacetát elegyeit használva. Ilyen módon 258 mg cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga szilárd anyag alakjában. Infravörös spektrum (kloroform) vmai-érték: 1780 cm'1. MMR-spektrum (d„-dimctilszulfoxid) delta-értékek: 1,16 (311, triplclt, J = 6,2 Hz), 3,26 (3H, szingulett), 3,34 — 3,56 (4H, multiplett), 3,91 (1H, kettős dubletl, J= 1Hz és 5,8 Hz), 3,96-4,15 (1H, multiplett), 5,22, 5,40 (2H, AB kvartett, J= 13,8 Hz), 5,78 (1H, dublett, J = 1 Hz), 7,36, 7,90 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 7,58, 8,18 (4H, AA’BB’, J = 8,6 Hz), 8,57 (1H, széles szingulett). 57. példa 58. példa 5(R).6(S) - [l(R) - Hidroxi - etil] - 3 - [4 - (N - 2 - metoxi - etil - karbamoil) - fenoxi] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2,0)hept -2-én - 2 - karbonsav - káliumsó 240 240 mg 5(R),6(S) - (1(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo- 3 - [4 - (N - 2 - metoxi - etil - karbamoil) - fenoxi]- 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0] - hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter etilacetáttal készült oldatához 44,5 mg káliumhidrogénkarbonát vizes oldatát adtuk, hozzáadtunk 10 %-os palládium/ szén katalizátort, és az elegyet 345 kPa nyomáson addig hidrogéneztük, amíg a reakció teljesen nem játszódott le. Cclitem) szűrési segédanyagon keresztül szűrtük, és a szűrlctct liofilizáltuk. Ilyen módon 181 mg cím szerinti vegyületet kaptunk szürkésfehér szilárd anyag alakjában. Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla) vm,xcrték: 1780 cm'1, MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,31 (3H, dublett, J = 6,4 Hz), 3,40 (3H, szingulett), 3,55-3,72 (4H, multiplett), 3,96 (1H, kettős dubletl, J = 1,3 Hz és 6,0 Hz), 4,20 — 4,31 (1H, multiplett), 5,71 (1H, dublett, J= 1,3 Hz), 7,31, 7,80 (4H, AA’BB', J = 8,9 Hz). 5( R) ,3 - [4 - (N - 2 - Aeetil - amino - etil - karbamoil) - fenoxij - 6(S) - JI(R) - hidroxi- etilJ - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter Hasonló módon jártunk el, mint az 57. példában, azonban az 53. példa szerint előállított 100 mg 5(R),3 - [4 - (4 - fluor - feniítio - karbonil) - fenoxi] - 6(S) - [1(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo-[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nilro - benzil) • észtert, 66 mg ezüst - trifluor - metán - szulfonátot és 35 mg 2 - (aeetil - amino) - etil - amint - alkalmaztunk. így 62 mg cím szerinti vegyületet kaptunk, amelyet a szilikagéllel töltött oszlopról etilacetát, hexán és metanol elegyeivel eluáltunk. MMR-spektrum (d6-acelon) delta-értékek: 1,30 (3H, dublett, J — 6,3 Hz), 1,89 (3H, szingulett), 3,35-3,50 ;4H, multiplett), 3,91 (1H, kettős dublett, J= 1,4 Hz és 6,2 Hz), 4,16 — 4,27 (1H, multiplett), 5.28, 5,45 (2H, AB kvartett, J = 14,1 Hz), 5,85 (1H, dublett, J= 1,4 Hz). 7,47 (1H, széles szingulett), 7,35, 7,94 (4H, AA’BB'. .1 = 8.8 Hz), 7,66. 8,19 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 8,11 (III, széles szingulett). 59. példa 60. példa 5(R),3 - [4 - (N - 2 - Aeetil - amino - etil - karbamoil) - fenoxi] - 6(S) - [ l(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - I - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - káliumsó Hasonló módon jártunk el, mint az 58. példában, azonban az 59. példa szerint előállított 59 mg megfelelő 4 - nitro - benzil - észterből indultunk ki, és 10,4 mg káliumhidrogén - karbonátot alkalmaztunk. Ilyen módon 17 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,27 Í3H, dublett, J = 6,4 Hz), 1,94 (3H, szingulett), 3,30 — 3,54 (4H, multiplett), 3,90 (1H, kettős dublett, J = 1 Hz és 6,0 Hz), 4,14-4,28 (1H, multiplett), 5,66 (1H, dublett, J = I Hz), 7,26, 7,73 (4H, AA’BB’, J = 8,6 Hz). 61. példa 5(R),3 - [4 - (N - karbamoil - metil karbamoil) -fenoxi]'- 6(S) - fl(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo- 4 - tia - 1 - azabiciklo [3.2.0] he pl -2-én- 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter 58 pl trietilamint adtunk 121 mg 5(R),3 - [4 - (4 - fluor - feniítio - karbonil) - fenoxi] - 6(S) - [ 1 (R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo-[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter, 80 mg ezüst - trifluor - metánszulfonát, 46 mg giieinamid - hidroklorid és dimetilformamid elegyéhez keverés közben. A reakcióelegyet addig kevertük sötétben, amíg a reakció be nem fejeződött, ekkor etil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
