197013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (5-heterociklusos)-metilén-peném-származékok előállítására
13 197 013 14 tetrahidrofuránban oldva - 10°C-ra hűtjük, és 1,62 ml 2,6-lutidint és 1,01 ml tionil-kloridot adunk hozzá, — 10 °C-on 10 percig keverjük, majd szűrjük és bepároljuk. A maradékhoz egymás után kétszer 10 ml száraz toluolt adunk, és ismételten bepároljuk. így amorf, szilárd anyag alakjában kapjuk a nyers klórészter [a továbbiakban (6) számú termék], vm0I 1780 cm '1 (széles sáv). A (6) számú nyers klór-észtert 20 ml száraz dioxánban oldva 9,7 g trifenil-foszfinnal 30 percig keverjük, utána a kapott oldatot térfogatának megközelitőleg a felére bepároljuk, és 1,29 ml 2,6-lutidint adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 3,5 napon át, majd 40 °C-on 24 órán át keverjük. Ezután 300 ml etil-acetáttal hígítjuk, és rendre 25 ml 5%-os citromsavoldattal, 25 ml konyhasóoldattal, 25 ml telített nátrium - hidrogén - karbonát oldattal, és ismét háromszor 25 ml konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, bcpároljuk és a maradékot szilikagélcn kromatografáljuk. Az eluálásra etil-acetát és hexán elegyeket használva 7,61 g hozammal amorf, szilárd alakban kapjuk a cím szerinti (7) számú foszforánt. vm„ (CHC13) 1755, 1615, 1605 cm"1 (vállasodás a színképben). 1(e) művelet (3RS.4SR) - 3 - [Acetoxi - (5 - izotiazolil) - metilj - 1- [1 - (4 - nitro - benzil) - oxi - karbonil- I - trifenil - foszforanilidén - metil] - azetidin - 2 - on - 4 - tiol - ezüstsó [(8) számú termék] előállítása 18,2 ml 0,15 mólos metanolos ezüst-nitrát oldatot adunk 2,0 g (7) számú termék [lásd az 1(d) műveletet], 0,22 ml piridin, 20 ml metanol és 20 ml diklór-metán elegyéhez szobahőmérsékleten, keverés közben. Szobahőmérsékleten való 30 perces keverés után az elegyet 10 percig jégfürdőben hűtjük, szűrjük, a csapadékot 5 ml hideg metanollal és kétszer 5 ml száraz éterrel mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. így csaknem fehér, amorf, szilárd formában 1,17 g hozammal jutunk a cim szerinti (8) számú termékhez, vmilx(Nujol) 1750,1600 cm'1. Az egyesített szürletekel kis térfogatra bcpároljuk, szűrjük, a csapadékot 2 ml metanollal és kétszer 2 ml száraz éterrel mossuk, és vákuumban megszárítjuk, így csaknem fehér, amorf szilárd termék formájában további 0,28 g (8) számú cím szerinti ezüst-tiolátot kapunk. 1(f) művelet (5RS,6SR) - (4 - Nitro - benzil) - 6 - [acetoxi - (5 - izotiazolil) - metil] - penem - 3 - karboxilát] (9) számú termék] előállítása Az 1(e) műveletből kapott 818 mg (8) számú ezüsttiolát 10 ml diklór-metánnal készült szuszpenzióját keverés és jéghűtés közben 0,80 ml ecetsav - hangyasav - anhidriddcl, 122 mg 4 - (dimctil - amino) -piridinnel és 1,38 g trietil - amin - hidrokloriddal kezeljük, majd a jégfürdőt eltávolítjuk és az elegyet 10 percig tovább keverjük. Ekkor hozzáadunk 10 ml etil-acetátot és kovaföldön szűrjük, majd a szüredéket háromszor 10 ml etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szürlctct rendre 5 ml 5%-os citromsavoldattal, 5 ml konyhasóoldattal, 5 ml nátrium - hidrogén - karbonát oldattal és háromszor 5 ml konyhasóoldattal mossuk, majd a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk argonatmoszférában 40 percen át 50 'C hőmérsékleten melegítjük, utána bepároljuk, és a maradékot sziükagélen kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát és hexán clegyeit alkalmazva szilárd formában 391 mg hozammal kapjuk a cím szerinti (9) számú terméket, amely etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva lemezes formában válik ki, op.: 154- 156 °C. vmaI (CHCl3/EtOh) 307 (Em 9070) és 251 nm (16126): vB„ (CHCl,) 1800, 1750, 1720 cm'1; 8ppm (CDClj) 2,17 (311, s), 4,35 (1H, ddd, J5,4, 1,9 és 1,1 Hz), 5,29 és 5,42 (2H, ABq, J13,5Hz), 5,85 (1H, d, Jl,9Hz), 6,60 (1H, enyhén kiszélesedett d, J5,4Hz), 7,25 (1H, dd, J1,8 és 0,7Hz), 7,33 (1H, d, J 1,1 Hz), 7,58 (2H, d, J8,8Hz), 824 (2H, d, J8,8Hz), 8,46 (HI, d, J 1,8Hz). Elemzés: M-l0+ 401,0135, C19H15N307S2 számított: C 49,4; H 3,3; N 9,1; S 13,9%. talált: C 49,5; H 3,4; N 9,0; S 13,9%. 1(a) példa (5RS) - 4 - Nitro - benzil) - 6 - (5 - izotiazolil- metilén) - penem - 3 - karboxilát [(10) számú vegyület] előállítása Az 1(f) műveletből származó (9) számú penemszármazék 100 mg menyiségét 3 ml diklór-metánban oldva - 40 °C-ra hűtjük, és keverés közben 30 másodperc alatt 0,5 ml száraz diklór-metánban oldott 49 mg 1,8 - diazabiciklo[5.4.0]undec - 7 - ént adagolunk hozzá. Az elegyet 10 percig - 40 °C-on keverjük, majd 10 ml diklór-metánnal hígítjuk, és rendre 1 ml 5%-os citromsavoldattal, I ml konyhasóoldattal, 1 ml telített nátrium - hidrogén - karbonát - oldattal és háromszor I ml konyhasóoldattal, mossuk. Ezután a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot sziükagélen kromatografáljuk. Az eluálásra etil-acetát és diklór-metán elegyeit alkalmazva 70 mg hozammal kapjuk a cím szerinti (10) számú vegyülelet, amely sárga, szilárd anyag, és a (Z) és (E)-izomerek 4 : l arányú keveréke. 5ppm (CDCI3) 5,31 és 5,46 (2H, ABq, JI3,6Hz), 6,47 (1H, d, J 1,1 Hz), 6,88 (0,2H, s), 7,34 (0,8H, d, J1,9Hz), 7,40 (0,8H, s), 7,42 (0,8H, s), 7,45 (0,2H, s), 7,62 (2H, d, J8,7Hz), 7,82 (0,2H, m), 8,25 (2H, d, J8,7Hz), 8,52 (0,2H, d, J2,lHz), 8,58 (0,8H, d, J 1,9Hz). E keveréket kétszer átkristályosítjuk kloroform és hexán elegyéből, s így mikrokristályos szilárd termék alakjában 38 mg hozammal kapjuk a (Z)-izomert, op.: 169- 172 °C. (EtOH/CHCI3) 288 nm (Em 28492); fm*x (CHC13) 1790, 1720, 1675 cm'1; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
