197013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (5-heterociklusos)-metilén-peném-származékok előállítására
15 197 013 16 Sppm (CDCIj) 5,31 és 5,46 (2H, ABq, J 13,5Hz), 6,47 : (1H, d, J 1,1 Hz), 7,34 (1H, d, Jl,6Hz), 7,40 (1H, s), 7,42 (1H, enyhén kiszélesedett s), 7,62 (2H, d, J8,7Hz), 8,25 (2H, d, J8,7Hz), 8,58 (1H, d, J 1,6Hz). Elemzés: CnHuNj05S2 számított: C 50,9; H 2,8; N 10,5; S 16,0%, talált: C 50,7; H 2,6; N 10,1; S 16,2%. 1(b) példa (5 RS) - (Z) - 6 - (5 - Izotiazolil - metilén)- penem - 3 - karbonsav - nátriumsó [(11) számú vegyidet J előállítása 90 mg 1(a) példa szerint előállított (10) jelű penemészter, 64 ml dioxánés 16 ml víz oldatát I35mg5%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében egy órán át hidrogénezzük, majd 1,88 ml 1 %-os nátrium - hidrogén - karbonát - oldatot adunk hozzá, kovaföldön átszűrjük, és kis térfogatú vizes dioxánnal mossuk. Az egyesített szürletet bepároljuk, és a maradékot Biogel P2 oszlopon kromatografáljuk. Az eluálásra vizet használunk. A megfelelő frakciókat iiolfilizátva 34 mg hozammal narancsbarna, amorf, szilárd termék formájában kapjuk a (11) számú cím szerinti nátriumsót. Xmn (HzO) 288 nm (Em 22924); vm„ (KBr) 3850-2000, 1760, 1670 vállasodás, 1600, 1555, 1505 vállasodás cm-1; Sppm (D20) 6,60 (1H, d, J0.9Hz), 7,08 (1H, s), 7,49 ! (1H, d, J1,9Hz), 7,53 széles (1H, s), 8,57 (1H, d, Jl,9Hz). 2(a) művelet 1 - (tercier - Butit - dimetil - szilit) - 3 - [hidroxi - (1 - nietil - 4 - pirazolil) - metil] - 4 - (tritil - tio - azetidin - 2 - on [(12) számú termék] előállítása 1,13 ml 1,06 mólos hexános n - butil - lítium oldatot adunk 0,17 ml diizopropil-amin 8 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához száraz argonatmoszférában -30°C hőmérsékleten. A rcakcióclcgyct -30 *C-on 10 percig keverjük, utána - 76 'C-ra hűtjük, és 4 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 459 mg (1) számú 1 - (tercier - butil - dimetil - szilil) - 4 - (tritil - tio - azetidin - 2 - ont adunk hozzá. Az elegyet 15 percig -76”C-on keverjük, majd 132 mg 1 - metil - 4 - formíl - pirazol (1. L. Finar és G. H. Lord: J. Chem. Soc. 1957, 3314) 1 ml száraz telrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, utána 20 percen át -76 °C-on keverjük, majd 5 ml telített ammonium - klorid - oldattal kezeljük, és a feldolgozást az 1(a) műveletben leírtak szerint végezzük. így két frakciót kapunk. A kevésbé poláris frakció tartalmazza a cím szerinti (12) számú azetidínszármazék transz-izomerjét („A” izomer), amelyet 165 mg hozammal amorf, szilárd termék formájában kapunk. vm«(CHCl3) 3600-3100, 1735 cm-1; 5ppm (CDC13) 0,92 (9H, s), 1,1 - 1,8 (1H, széles jel, D20-vat cserélhető), 3,32 (1H, széles jel, D20-val cserélhető), 3,32 (1H, dd, J2 és 2Hz), 3,50 (1H, d, J2Hz), 3,76 (3H, s), 4,46 (IH, d, J2Hz), 7.10- 7,60 (17H, m), az Me2Si jeleket a TMS jele elfedi. A dietil-amin kémiai ionizálása következtében a tömegszínképben a következőt találtuk: MH +, 570 és M'Et,NH\ 643. A nagyobb polaritású frakció tartalmazza a (12) számú cím szerinti termék transz-izomerjét („B” izomer), amelyet 185 mg hozammal amorf, szilárd termék formájában kapunk. vB„ (CHClj) 3600-3100, 1735 cm-1; 5ppm (CDCI3) 0,80 (9H, s), 1,7-2,5 (1H, széles jel, D20-val cserélhető), 3,59 (1H, dd, J6 és 2Hz), 3,70 (3H, s), 3,87 (2H, 2d, J2Hz és J6Hz), 6,91 (1H, s), 7.10- 7,50 (16H, m),. Az Me2Si jeleket a TMS jele elfedi. A dietil-amin kémiai ionizációja következtében a tömegszínképben a következőt találtuk: MH + , 570. 2(b) művelet (3RS.4SR) - 3 - [Hidroxi - (1 - metil - 4 - pirazolil) - metil] - 4 - (tritil - tio) - azetidin - 2 - on [(13) számú termék ] előállítása 126 mg 2(a) műveletben előállított (12) számú transz-azetidinon („B” izomer) 1 ml metanollal készült oldatához —20 'C-on 14 mg vízmentes káliumfluorid 0.5 ml metanollal készült oldatát adjuk, az elegyet 30 percig - 20 "C hőmérsékleten tartjuk, utána szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, és egy órán át tovább keverjük. Ekkor az elegyet 10 ml etil-acetáttal hígítjuk, és háromszor 1 ml konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot alaposan átdolgozzuk éterrel, s igy 80 mg hozammal szilárd alakban kapjuk a cím szerinti (13) számú terméket, amely ctil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva lemezes formában válik ki, op.: 159-162 *C. vm„ (CHClj) 3600-3100, 1750 cm-1; 8ppm (CDCI3) 2,3-2,9 (1H, széles jel. D20-val cserélhető), 3,43 (111. széles jel, D20-val cserélhető), 3,43 (1H, dd, J5 és 3Hz), 3,90 (3H, s), 4,25-4,50 (széles jel) és 4,44 (d, J3Hz) (együttesen 2H, széles jel D2Ó-val cserélhető), 5,08 (IH, d, J5Hz), 7,1-7,5 (17H, m). Elemzés: C27H25N302S számított: C 71,2; H 5,5; N 9,2; S 7,0%. talált: C 71,1; H 5,7; N 9,2; S 6,6%. 2(c) művelet (3RS.4SR) - 3 - [Acetoxi - (1 - metil - 4 - pirazolil) - metil] - 4(tritil - tio - azetidin - 2 - on[ (14) számú termék] előállítása 46 mg 2(b) művelet szerint előállított (13) számú alkoholt 2 ml diklór-metánban oldva jégfürdőben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
