197013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (5-heterociklusos)-metilén-peném-származékok előállítására
3 197 013 4 amelyek felhasználhatók a penicillinekkel való sókép-’ zésre. Az (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek sói két optikailag aktív alakban lehetnek; nyilvánvaló, hogy a találmány mindkét alakra és racétn keverékeire is vonatkozik. Nézetünk szerint az (1A) általános kcplctű alak az aktívabb ahol R1, R2 és R3 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben. Nézetünk szerint továbbá az (I) és (IA) általános képletekben R1 előnyös jelentése heterogyürüs csoport, és R2 előnyös jelentése hidrogénatom. A találmány szerinti vegyületekre példaként megnevezzük az alábbi vegyületeket: (5RS) - (Z) - 6 - (5 - Izotiazolil - metilén) - penem- 3 - karbonsav; (5RS) - (E) - 6 - [(1 - Metil - 4 - pirazolil) - metilén] penem - 3 - karbonsav; (5RS) - (Z) - 6 - [(1 - Metil - 4 - pirazolil) - metilén] penem - 3 - karbonsav; (5RS) - (Z) - 6 - [(2 - Metil - 4 - tiazolil) - metilén] penem - 3 - karbonsav; (5RS) - (Z) - 6 - (3 - Izoxazolil - metilén] - penem- 3 - karbonsav; (5RS) - (Z) - 6 - [(2,4 - Dimetil - 5 - oxnzolil) - metilén] - penem - 3 - karbonsav; (5RS) - (Z) - 6 - [(4 - Metil - 1,2,3 - Tiadiazol - 5 - il) - metilén] - penem - 3 - karbonsav; (5RS) - (Z) - 6 - [(4 - Metil - 1,2,3 - tiadiazol - 5 - il) - metilén] - penem - 3 - karbonsav; (5RS) - (Z) - 6 - [(2 - Metil - 4 - oxazolil) - metilén]- penem - 3 - karbonsav; (5RS) - (E) - 6 - [(1 - Metil - 1,2,3 - triazol - 4 - il)- metilén] - penem - 3 - karbonsav; (5R) - (Z) - 6 - [(1 - Metil - 1,2,3 - triazol - 4 - il)- metilén] - penem - 3 - karbonsav; (5RS) - (Z) - 6 - [(5 - Metil - 1,2,4 - oxadiazol - 3- il) - metilén] - penem - 3 - karbonsav; (5RS) - (Z) - 6 - [(I - Metil - 1,2,4 - triazol - 3 - il)- metilén] - penem - 3 - karbonsav; (5RS) - 2 - (Hidroxi - metil) - 6 - (Z) - [(1 - metil - 4 - pirazolil) - metilén] - penem - 3 - karbonsav; (5RS) - 2 (Etil - tio) - 6 - (Z) - [(1 - metil - 4 - pirazolil) - metilén] - penem - 3 - karbonsav; (5RS) - 2 - (2 - Hidroxi - etil - tio) - 6 - (Z) - [(I - metil - 4 - pirazolil) - metilén] - penem - 3 - karbonsav; (5RS) - (Z) - 6 - (N - Metil - 5 - tctrazolil - metilén]- penem - 3 - karbonsav; (5RS) - (Z) - 6 - [(1 - Metil - 3 - pirazolil) - metilén] - penem - 3 - karbonsav; és az (5RS) - (Z) - 6 - [(1 -Metil - 4 - imidazolil) - metilén]- penem - 3 - karbonsav; valamint a Fenti vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas sói. Az (I) általános képletű vegyületeket, valamint sóikat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (IIID) általános képletű penemszármazékból - ahol R' és R2 jelentése a megadott és R* jelentése karboxilvédőcsoport, előnyösen nitro - benzil - csoport, és R16 jelentése azonos R3 jelentésével - a (11) általános képletű vegyiiletet - a képletben X jelentése kilépő csoport, előnyösen acetoxi-csoport- elvonjuk, majd a karboxil-védőcsoportot eltávolítjuk és kívánt esetben a kapott savat sóvá alakítjuk. Az R‘ karboxil-vcdőcsoport célszerűen olyan csopc rt, amely a penemszármazék előállítási eljárásának rgy későbbi lépésében könnyen eltávolítható. Ha a - C02R' csoportban Rx karboxi-védőcsoportot jelent, akkor ez előnyösen valamilyen sóképző, eszterképző vagy anhidridképző csoport. Ebben az esetben a -C02R* csoport sót, észter- vagy anhidrid származékot jelent, A sók szervesek vagy szervetlenek lehetnek, és nem kell gyógyászati szempontból elfogadhatóknak lenniük. Alkalmas sóképző R* csoportok például a szervetlen sók, így az. alkálifémsók (például a lítium- és nátriumsók), az egyéb fémek sói, továbbá a tercier aminokkal (például tri/rövid szénláncú alkil) - aminokkal, N - etil - piperidinnel és dimetil - piperazinnal] alkotott sók. Előnyös R* sóképző csoport a tietil - ammonium - csoport. Előnyős az olyan R* észterképző csoport, amely a szokásos körülmények között eltávolítható. Előnyös R* eszterképző csoport például a benzil-, 4 - metoxi - benzil-, 2,4,6 - trimetil - benzil-, 3,5 - di(lercier-butil)- 4 - hidroxi - benzil-, benzoil - metil-, 4 - nitro - benzil-, 4 - piridil - metil-, 2,2,2 - triklór - etil-, 2,2,2- tribróm - etil-, allil-, acetonil-, tercier - butil-, tercier- amil-, difcnil - metil-, trifenil - metil-, adamanlil-, 2- (benzil - oxi) - fcnil-, 4 - (metil - lio) - fenil-, tetrahidro - 2 - furil-, Ictrahidro - 2 - piranil-, pcnlaklór - fenil-, (4 - toluol - szulfonil) - etil - és a metoxi - metil - csoport; valamint a szilil-, sztannil- és foszfortartalmú csoportok, továbbá — N = CHR° általános képlett oximesoportok, ahol R° aril- vagy heterociklilcsoportot jelent. Az R* észterkézö csoport in vivo körülmények között hidrolízisre haljamos észtercsoporl is lehet. A szabad karboxilcsoport bármelyik fentebb említett észterből az R* csoportnak megfelelő, ismert módszerrel — például savval, bázissal vagy enzimmel katalizált hidrolízis útján, vagy hidrogénezéssel — képezhető. A hidrolízist természetesen olyan körülmények között kell végrehajtanunk, hogy a molekula többi részei érintetlenek maradjanak. Ha egy (1) általános képletű vegyület előállítása a találmány szerinti eljárással szabad sav vagy só alakjában kívánatos, akkor általában előnyös egy olyan vegyület alkalmazása amelyben Rx karboxil-védőcsoportot jelent. A találmány szerinti eljárás során a (II) általános képletű H-X vegyületet elvonjuk egy (1I1D) általános képletű penemszármazékból, ahol X kilépő csoportot jelent. A (IIID) általános képletű vegyülctben X jelentése kilépő csoport, amely előnyösen halogénatom vagy egy (V11IA), (V1LIB) vagy (VIIIC) általános képletű csoport, ahol R11 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilvagy aril-(l -6 szénatomos alkil) - csoport; R12 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy arilcsoport; és n értéke 0 vagy 1. Előnyösek azok a (VIIIB) általános kcplctű csoportok, ahol Ru 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent és n értéke 0; különösen előnyös (VIIIB) általános képletű csoport az acetoxicsoport. A (11) általános képletű, H-X összetételű vegyü-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
