197013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (5-heterociklusos)-metilén-peném-származékok előállítására
létnek - ahol X jelentése kilépő csoport - a (IIID) általános képlctü vegyületbő! való elvonása előnyösen úgy hajtható végre, hogy a (HÍD) általános képlelü vegyületet protonmentes kőzetben bázissal kezeljük. E célra alkalmas bázisok például a poralakú szervetlen bázisok, így az alkálifém - karbonátok, alkálifém- hidrogén - karbonátok, alkálifém - hidroxidok és alkálifém - hídridek (például a porított kálium - karbonát), valamint a kevéssé nukleofil szerves bázisok, például az 1,8 - diazabiciklo[5.4.0]undec - 7 - én. Alkalmas oldószerek például a dimetil - formamid, hexametil - foszforsav - triamid, diklór-metán és a tetrahidrofurán. Az eliminációs reakciót célszerűen alacsony hőmérsékleten, például — 70 °C és +70°C közötti hőmérsékleten végezhetjük, előnyösen -40°C és 0°C közötti hőmérséklettartományban dolgozunk. A (IIID) általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése kilépő csoport, célszerűen olyan vegyületből állíthatjuk elő, amelyben X hidroxilcsoportot jelent, olyan módon, hogy a hidroxilcsoportot kilépő csoportra cseréljük. A (IIID) általános képletű vegyületek esetében úgy is eljárhatunk, hogy a kitépő csoportot a penemváz szintézisének valamelyik előbbi lépésében vezetjük be a molekulába. Ha az X (VIIIA) vagy (VIIIB) általános képletű csoportot jelent, akkor ez bevezethető a penemváz szintézisének kezdő lépésében vagy bármely későbbi lépésében. Az X csoport bármelyik esetben előnyösen bevezethető a hidroxilcsoport ismert módon való kicserélése útján. A találmány szerinti eliminációs reakció az (I) általános képletű penemszármazéknak vagy sójának előállítása során bármelyik alkalmas lépésben elvégezhető. E reakciókat célszerűen a gyártó eljárás valamelyik korai vagy kései fázisában hajtjuk végre. Az előnyösen alkalmazható kilépő csoportok további példái a jártas szakember számára jól ismertek; ilyen csoportok a szulíinil-, szelénoxid- és xantogenátcsoportok, amelyek ismert módszerek alkalmazásával eltávolíthatók (lásd például: W. Carruthers: „Somé Modern Methods of Organic Synthesis”, Cambridge Univ. Press 1978 (2. kiadás), 93- 103. oldal.), és az így kapott (ÍVD) általános képletű vegyületböl - amelyben Rl és R2 jelentése ugyanaz, mint a (IIID) képletben -az R* karboxil-védőcsoportot eltávolítjuk; és kívánt esetben az így kapott szabad savat gyógyászati szempontból alkalmas sóvá alakítjuk. A (IVC) általános képletű vegyületeknek a (ÍVD) általános képlctü vegyületeken át a kívánt penemszármazékokká való átalakítását a penem-típusú vegyületek előállítására általánosan alkalmazott módszerek segítségével végezhetjük. A (IIID) általános képletű vegyületeket (IIIC) általános képletű vegyületekböl, különösen olyanokból állíthatuk elő, amelyekben X jelentése kilépő csoport. Ezt az átalakítást a penem-típusú vegyületek előállítására általánosan használt módszerek alkalmazásával végezhetjük. A (IIIC) általános képletű. vegyietekben R17 előnyösen trifenil - metil - csoportot jelenthet. R18 nitrogén - védőcsoportként például előnyösen szililcsoport- így tercier - butil - dimetil - szilil - csoport — lehet. A (IIID) általános képletű vegyületekben az R16 5 csoport adott esetben átalakítható egy R csoporttá a penemszármazék előállítása során. Erre figyelemre méltó példa egy olyan csoport, amely célszerűen alkalmazható egy R3 csoport képzéséhez. Ilyen csoport például egy (IX) általános képletű csoport, ahol R1 jelentése alkilcsoport. Egy (IIID) általános képletű szulfoxidszármnzék - ahol R16 jelentése egy (IX) általános képletű csoport- reagáltatható egy (XI) általános képletű tiollal - ahol R4 jelentése 1 -4 szénatomos alkil- vagy hidroxi- alkil - csoport - vagy annak valamilyen reakcióké pes származékával, s így olyan (IIID) általános képle tű vegyület képződik, amelyben R16 jelentése égj (XII) általános képletű csoport, ahol R4 jelentése a fentiekben meghatározott. A szulfoxidszármazék tiollal végbemenő reakciójr úgy játszható le, ahogyan azt a 0 046 363 A számé európai közrebocsátási iratban (publikált szabadalm bejelentésben) közölték. Azok a (IND) általános képletű szulfoxidszármazc kok, amelyekben R16 jelentése egy (IX) általános kép letű csoport, előállíthatok azokból a (IIID) általános képletű vegyületekböl, amelyekben R16 jelentése- S— R15 általános képletű csoport. A kénatomnak ezt az oxidációját enyhe oxidálószer, például perbenzocsav, hidrogén-peroxid, szelén-dioxid vagy nátrium- metaperjodát alkalmazásával érhetjük el. Előnyös például a 3 - klór - pcrbcnzocsav alkalmazása. A (IIIC) és (IVC) általános képletű vegyületek új közbenső termékek, és a találmány ezekre is vonatkozik. A (IIID) általános képletű vegyületek - különösen azok, amelyekben R16 jelentése egy (IX) általános kcpictü R3 vagy szulfoxidcsoport, szintén új közbenső termékek, és szintén a találmány tárgyát képezik. A találmány szerinti vegyületek gátolják a ß-laktamáz enzimet, és antibakteriális sajátságokat mutat nak. így alkalmazhatók fertőzések kezelésére állatok, különösen emlősállatok kezelésére, beleértve emberek kezelését is; különösen alkalmasak emberek és házi állatok kezelésére. A találmány szerinti vegyületek többek között felhasználhatók például a légzőszer vek, húgyszervek és a lágy szövetek fertőzéseinek kezelésére, különösen emberek esetében. A találmány szerinti vegyületek a 0 041768 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett vcgyülctekhez viszonyítva előnyösenbb hatásúak. így például a P. mirabilis 889 baktréium törzzsel szemben a találmány szerinti vegyületek MIC-értéke 1 -2 mg/ml, az ismert vegyületeké 100— 1000 pg/ml, az E. Coli J 410 baktérium törzzsel szemben a találmány szerinti vegyületek MIC-értéke szintén 1-2 pg/ml, az ismert vegyületeké pedig 100 — 500 pg/ml. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók péi dául a Staphylococcus aureus, Klebsiella aerogenes, Escherichia coli, Proteus sp. és a Bacteroides fragilis által előidézett fertőzések kezelésére. Általában előnyös a találmány szerinti vegyületeket egy penicillin származékkal, cefalosporinszármazékkal vagy más ßlaktám antibiotikumokkal kombinálva alkalmazni; ezekben az esetekben gyakran elérhető szinergetikus hatás a találmány szerinti vegyületek ß-laktamäz gátló a sajátságainak következtében. Ilyen esetekben a találmány szerinti vegyületek és más ß-laktäm antibiotikumok adagolhatok külön-külön vagy olyan készítmény alakjában, amely mindkét aktív kompo-3 6 197 01 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
