197013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (5-heterociklusos)-metilén-peném-származékok előállítására
19 197 013 20 vegyületet, A.m„ (H20) 300 nm (Em 17375); 8ppm (D20) 3,88 (3H, s), 6,42 (1H, s), 6,73 (1H, s), 7,08 (1H, s), 7,96 (IH, s), 8,19 (IH, s). 2(c) példa (5RS) - (Z) - 6 - [(1 - Metil - 4 - pirazolil)- metilén] - penem - 3 - karbonsavnátriumsó [(22) számú vegyüld] előállítása 200 mg 2(a) példa szerint előállított (20) jelű (7) - penem - észtert az 1(b) példában leírtak szerint hidrogénezve 58 mg hozammal sárga, amorf, szilárd termék alakjában kapjuk a (22) számú cím szerinti vegyületet. (H20) 293 nm (Em 23152); vmax (KBr) 3700 - 2800, 1756, 1676, 1602, 1551 cm "1; 5ppm (D20) 3,92 (3H, s), 6,59 (IH, s), 7,05 (IH, s), 7,69 (IH, s), 7,86 (IH, s). 3(a) művelet (3RS.4SR) - I - (tercier - Butit - dimetil - szilil) - 3 - (2 - metil - 4 - tiazolil - karbonil) - 4 - (tritil - tio - azetidin - 2 - on [(23) számú termék] előállítása 2,9 ml diizopropil-amin és 75 ml száraz tetrahidrofurán oldatához —70 ‘C-onargonalmoszrérában 15,5 ml 1,4 mólos n-hexános n - butil - lítium oldatot csepegtetünk keverés közben, majd 20 perc múlva- 70 °C hőmérsékleten 8,25 g (1) számú azetidinonszármazék 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. Az így kapott rózsaszínű oldatot 30 percig — 70 °C-on tartjuk, s utána egyszerre hozzáadjuk 3,4 g 2 - metil - 4 - tiazol - karbonsav - etil - észter 7 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, öt perccel ezután a vékonyrétegkromatográfiával végzett vizsgálat azt mutatja, hogy a reakcióelegyben kiindulási anyag már nincsen jelen. Húsz perc múlva az oldatot telített vizes ammonium - klorid - oldattal és konyhasóoldatlal hígítjuk, cs kétszer 200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatot konyhasóoldattal mossuk, vízmentes^ magnézium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. így gumiszerü maradékot kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk. Eiuálószerként etil-acetát és n-hexán elegyeit alkalmazva a cím szerinti (23) számú terméket sárgásbarna, szilárd alakban kapjuk 7,05 g hozammal. vmM (CHC13) 1750, 1680 cm-1; 5ppm (CDCI3) 0,95 (9H, s), 2,69 (3H, s); 4,59 (IH, d, J2Hz); 4,92 (IH, d, J2Hz); 6,7-7,5 (15H, m); 7,76 (IH, s), az Me2Sí jeleket a TMS jele elfedi. A nyerstermék etil-acetát és n-hexán elegyéből való átkristályosítás után 195-201 °C-on olvad. 3(b) művelet (3RS.4SR) - 1 - (tercier - Butil - dimetil - szilit)- 3 - [hidroxi - (2 - metil - 4 - tiazolil) - metil] - 4 - (tritil - tio) - azetidin - 2 - on [(24) számú termék] előállítása 6,85 g 3(a) művelet szerint előállított (23) számú ketont 100 ml dioxánban oldunk, 10 ml 7-cs pH-crtckű foszfát-pulTcroldntol adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 490 mg nátrium - [tctrahidrido - borát] - ot adagolunk hozzá keverés közben. A 30 perc után végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a reakcióelegyben változás nem ment végbe. Ezért további 960 mg nátrium - [tetrahidrido - borát] - ot adagolunk hozzá, és a keverést további 2 órán át folytatjuk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint ekkor már nincs kiindulási anyag a reakcióelegyben. Az oldatot körülbelül 100 ml konyhasóoldattal hígítjuk, és előbb 200 ml, majd 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatot konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. így gumiszerű maradékot kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk. Eiuálószerként etil-acetát és n-hexán 1 : 2 arányú elegyét használva 25 % hozammal kapjuk a cím szerinti (24) számú tennék I izomerjét, Rrértéke 0,20, op.: 162— 163 °C, vmox (CDCI3) 1730 cm'1; 5ppm (CDClj) 0,80 (9H, s); 2,55 (IH, d, J6Hz, D20- val cserélhető); 2,57 (3H, s); 3,54 (1H, dd, J 2,5, 1,8Hz); 3,90 (IH, ddd, J 6, 2,5 körülbelül 1Hz) dd-tá egyesül DzO-val; 4,49 (IH, d. J 1,8 Hz); 6.94 (IH, széles s), J körülbelül 1Hz); 7,1-7,55 (körülbelül 15H, m), az Me2Si jelét a TMS jele elfedi. A (24) számú cím szerinti termék II izomerjét 65 % hozammal kapjuk, Rrértéke 0,15. Vo»* (CHCI3) 1735 cm"1; őppm (CDCI3) 0,78 (9H, s); 2,53 (3H, s); 2,75 (IH, d, J 9Hz D20-val cserélhető; 4,40 (IH, d, J 1,8Hz); 6,69 (IH, s); 7,1 -7,5 (15H, m), az Me2Si jelét a TMS jele elfedi. 3(c) művelet (3RS, 4SR) - 3 - [Hidroxi - (2 - metil- 4 - tiazolil) - metil] - 4 - (tritil - tio) - azetidin - 2 - on [ (25) számú termék] előállítása 4,25 g 3(b) művelet szerint előállított (24) számú II izomer azetidinon-alkoholt 10 ml diklór-metán és 35 ml metanol elegyében oldunk, — 10 °C-ra hűljük, és 538 mg kálium-fluorid 20 ml metanolos oldatát keverés közben hozzácsepegtetjük. Egy óra elmúltával — mialatt az oldatot - 10 °C-on tartjuk — konyhasóoldattal hígítjuk, és kétszer kirázzuk 100 ml etil-acetáttal. A szerves kivonatot konyhasóoldattal mossuk vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az így kapott fehér, szilárd terméket kis térfogatú etil-acetáttal alaposan átdolgozzuk, s így 2,84 g hozammal jutunk a cím szerinti (25) számú termékhez, amely fehér kristályokat alkot, op.; 227-229*C (bomlás közben). A kristályosítási anyalúgot bcpároljuk, cs a maradékot kromatografáljuk. így további 180 mg (25) számú terméket kapunk. vm„ (CHCI3) 3380 széles, 1755 cm' ; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
