197013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (5-heterociklusos)-metilén-peném-származékok előállítására
21 197 013 22 5ppm (CDCI3) 2,61 (3H, s); 3,56 (1H, dd, J 3, 2Hz); 4,21 (1H, d); 4,8-4,95 (1H, széles, m); 5,80 (1H, d, J 5Hz) D20-val cserélhető; 6,83 (1H, széles, s) D20-val cserélhető; 7,0-7,4 (körülbelül 16H, m). 3(d) művelet (3RS.4SR) - 3 - [Acetoxi - (2 - metil - 4 - tiazolil) - metil] - 4 - (tritil - tin) - azetidin - 2 - 011 ((26) jelű termék] előállítása A 3(c) művelet szerint előállított (25) jelű azetidinonszármazékot részben oldjuk 40 ml száraz diklórmetánban, és 805 mg 4 - (dimetil - amino) - piridint adunt az elegyhez. Jégbe hütjük, és keverés közben 0,67 ml ecetsavanhidrid 5 ml diklór-metános oldatát csepegtetjük hozzá, majd a hűtést eltávolítjuk, és 30 perc múlva a tiszta oldatot előbb 1 n sósavoldattal, utána telített vizes nátrium - hidrogén - karbonát oldattal és utána konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. Az így kapott nyersterméket szilikagclcn kromntogrnfáljuk, cluálószcrként ctil-acctát és n-hexán 1 : I arányú elegyét alkalmazzuk. így kvantitatív hozammal kapjuk a cím szerinti (26) számú terméket, amely etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítva 157- 158 °C-on olvad. vm„ (CHCI3) 3400, 1765 cm'1; 5ppm (CDC13) 2,07 (3H, s); 2,71 (3H, s); 3,80 (1H, ddd, J 6, 2,1 Hz); 4,1 (körülbelül 1H, széles s, D20-vat cserélhető); 4,53 (1H, d, J 2Hz); 6,18 (1H, d, J 6Hz), 7,01 (1H, s); 7,05-7,50 (15H, m). 3(e) művelet (3RS, 4SR) - 3 - [Acetoxi - (2 - metil - 4 - tiazolil) - metil] -1 - [1 - (4 - nitro - benzil)- oxi - karbonil - 1 - trifenil - foszfor - anilidén- metil] - 4 - (tritil - tio) - azetidin - 2 - on [ (27) - számú termék ] előállítása 2,73 g 3(d) művelet szerint előállított (26) számú azetidinonszármazékot az 1(d) műveletben leírtak szerint alakítunk a cím szerinti (27) számú foszforánná. A közbenső klórszármazék foszforánná való átalakulása 15 órán át 40 °C-on való melegítés után csaknem teljes. A cím szerinti (27) számú foszforánt 3,7 g hozammal sárga hab formájában kapjuk, vmax (CHCI3) 1740-1750, 1600- 1620 cm'1. 3(f) művelet (3RS.4SR) - 3 - [Acetoxi - (2 - metil - 4 - tiazolil) - metil] - l - [1 - (4 - nitro - bezil) - oxi - karbonil- I - trifenil - foszforanilidén - metil] - azetidin - 2 - on - 4 - tiol - ezüstsó [(28) számú termék] előállítása A 3(c) művelet szerint készült (27) számú S-tritil - foszforánból kiindulva és az 1(e) műveletben leírtak szerint eljárva 79% hozammal kapjuk a cím szerinti (28) számú terméket. 3(g) művelet (5RS.6SR) - (4 - Nitro - benzil) - 6 - [acetoxi - (2 - metil - 4 - tiazolil) - metil] - penem - 3 - karboxilát [(29) számú termék] előállítása 1,1 g 3(0 művelet szerint előállított czüst-tiolát 25 ml diklórmclánnal készült oldatát 0—5 "C-ra hűljük, hozzáadunk 180 mg 4 - (dimetil - amino) - piridint, utána 900 mg trietil - amin - hidrokloridot és 1,05 ml ecetsav - hangyasav - anhidridet. Az elegyet 0 — 5 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd a kivált szürkés csapadékot kiszűrjük, és etil-acetáttal alaposan átmossuk. A szűrletet rendre 1 n sósavoldattal, telített vizes nátrium - hidrogén - karbonát - oldattal és konyhasóoldattal mossuk, a szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, etil-acetát hozzáadásával körülbelül 200 ml térfogatra hígítjuk, és argonutmoszférában 40 °C-on egy órán át melegítjük. Ezután szárazra pároljuk, s az így kapott gumiszerű ‘érméket oszlopkromatográliásan tisztítjuk. így 52% hozammal jutunk a cím szerinti (29) penem-acetáthoz, amely etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítva 143- 145 °C-on olvad. \mBÍ (EtOH) 317 (8,400), 261 nm (13,000); vm (CHCI3) 1790, 1730 vállasodás, 1720 cm“1; 5ppm (CDCI3) 2,08 (3H, s); 2,64 (3H, s); 4,42 (1H, ddd, J4, 2,1 Hz); 5,20 (1H, d, J13Hz); 5,40 (1H, d, J13Hz); 6,09 (1H, d, J2Hz); 6,20 (1H, d, J1 Hz); 7,5 - 7,6 és 8,12—8,22 (összesen 4H, m). 3(a) példa (5RS) - (4 - Nitro - benzil) - 6 - [(2 - metil- 4 - tiazolil) - metilén] - penem - 3 - karboxilát [ (30) számú vegyidet] előállítása 570 mg 3 (g) művelet szerint előállított (29) számú pcncm-acctát 10 ml diklór-mctánnal készült oldalát - 40 °C-ra hütjük, és argonatmoszférában hozzácsepegtetjük 241 mg 1,8 - diazabiciklo[5.4.0]undec - 7 - én 2 ml diklór-metános oldatát. Eközben az oldat enyhén sötétedik. Húsz perc múlva a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt mulatja, hogy a rcakcióelegyben kiindulási anyag már nincs jelen. Ekkor az oldatot 1 n sósavoldattal hígítjuk, és kis térfogatú diklór-metánt adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium - hidrogén - karbonát - oldattal és konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. Az így kapott sárga, szilárd terméket szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálásra 5% etil-acetátot tartalmazó diklórmetánt alkalmazva a (30) számú vegyület két izomerjéhez jutunk. Az I izomert [(Z)-izomer] 458 mg hozammal kapjuk, Rrértéke 0,5. (EtOH) 299 nm (Em 23,100); vm„, (CHCI3) 1775, 1710 1675 gyenge cm'*;őppm (CDCI3) 2,73 (3H, s); 5,28 (111, d, J13,6Hz); 5,46 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
