197013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (5-heterociklusos)-metilén-peném-származékok előállítására
1 197 013 2 A találmány tárgya eljárás ß - laktám - típusű vegyületek, közelebbről 6 - alkilidén - penem - származékok előállítására. E vegyületek ß - laktamáz - gátló és antibakleriális hatást fejtenek ki, s így emberek és állatok baktériumos fertőzéseinek kezelésére alkalmazhatók önmagukban vagy más antibiotikumokkal alkotott kombinációban: A 0 041 768 A számú európai közrebocsátást irat (publikált szabadalmi bejelentés; Beecham; publikálták 1981. december 16-án; megfelel a 06/257 481 számú Amerikai Egyesült Államok-bcli szabadalmi bejelentésnek) olyan (A) általános képletű 6 - alkilidén - 2 - penem - származékokat ismertet, ahol Ra és Rb jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített hídrokarbil- vagy heterociklusos csoport; és Rc hidrogénatomot vagy valamilyen szerves csoportot jelent. E vegyületek antibakleriális hatást mutatnak, gátolják a ß-laktamaz enzimeket, és más P-Iaktám antibiotikumokkal kombinálva szinergetikus hatást fejtenek ki. A 0 120 613 A számú európai közrebocsátási irat (publikált szabadalmi bejelentés; Beecham; publikálták 1984. október 3-án; megfelel a 06/585 569 számú Egyesült Államok-bcli szabadalmi bejelentésnek) az (A) általános képletű vegyületek olyan alcsoportját írja le, amelyek hatásfoka kedvezőbb, mint a többi (A) általános képletű vegyületé. A vegyületek ezen alcsoportjának szerkezetét a (B) általános képlet fejezi ki, ahol Rc jelentése hidrogénatom vagy szerves csoport; Rd és R' közül az egyiknek a jelentése hidrogénatom; és Rd és R' közül a másiknak a jelentése egy (C) általános képletű csoport, amelyben Rf helyettesítő csoportot jelent; X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy = NR* általános képletű csoport, amelyben Rg hidrogénatomot, hidrokarbilcsoportot vagy valamely nitrogénatomot védő cosportot jelent; és n értéke 0, 1, 2 vagy 3. Azt találtuk, hogy egyes (A) általános képletű vegyületek e vegyületcsoport többi tagjaival szemben kedvezőbb ß-laktamüz gátló és szinergetikus hatást fejtenek ki. Ennek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új 6 - alkilidén - penem - származékok - ahol Rl cs R2 közül egyik hidrogénatom, másik adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen 1 - 4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített öttagú aromás heterogyürűs csoport, amely egyik szénatomján keresztül kapcsolódik és heteroatomként egy kén- vagy oxigénatomot és ezenkívül I — 2 nitrogénatomot vagy 2-4 nitrogénatomot tartalmaz és R3 hidrogénatom, hidroxi - (1 -4 szénatomos)aikil - csoport, 1 -4 szénatomos alkil - tio - csoport, hidroxi - (1 —4 szénatomos) - alkil - tio - csoport valamint e vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas sóinak az előállítására. » Az Rl és R2 csoportok jelentései között szereplő heterogyürűs csoport - amely hcleroarilcsoportnak is nevezhető — öt gyűrütagot tartalmaz, amelyek közül kettő, három vagy négy lehet heteroatom (azaz a szénatomtól különböző). A gyűrűs heteroatomok lehetnek kizárólag nitrogénatomok, cs ebben az esetben a gyűrű két, három vagy négy nitrogénalomot tartalmaz; vagy e gyűrű két, három vagy négy nitrogénatomot tartalmaz; vagy e gyűrűs csoport tartalmazhat egy oxigén- vagy kénatomot, továbbá egy vagy két nitrogénatomot. Á heteroaromás gyűrűs csoport valamelyik gyűrű szénatommal kapcsolódik a mctilén-szcnatomhoz. A hcteroarilcsoporl lehet helycttesítctlen, vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmaz hat, amelyek mindegyike kapcsolódhat a heteroaromás gyűrű szénatomjához vagy nitrogénatomjához, természetesen azzal a feltétellel, hogy ez nem változtatja meg a gyűrű aromás jellegét. Az R1 és R2 csoportok közül az egyik hidrogén atomot jelent, a másiknak a jelentése a fentiekben meghatározott típusú, öttagú heterogyürűs csoport, amely helyettesítőt nem tartalmaz, vagy helyettesítőként egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoportot, például metilcsoportot tartalmaz. R1 vagy R2 öttagú heteroaromás csoportként előnyösen pirazol-, triazol-, liazol-, oxazol-, izoxazol-, és oxadiazol-gyűrüs csoportot jelenthetnek. E csoportok lehetnek helyettesitetlenek vagy helyettesítettek. Nyilvánvaló, hogy a lehetséges esetekben a fentebb említett heterogyürűs csoportok izomer formái is szerepelhetnek. R1 vagy R2 különösen előnyös jelentései az oxazol-, izoxazol-, pirazol- és triazolgyürüs csoportok. Ha R1 vagy R2 heteroaromás gyűrűs csoportot jelentenek, akkor ez előnyösen legalább két, gyűrüalkotó nitrogénatomot tartalmaz. R1 vagy R2 előnyös jelentéseire példaként megne vezzük az izotiazolil-, ixoazolil-, metil - tiazolil-, meti! - oxazolil-, dimctil - oxazolil-, metil - 1,2,3 - tiadiazolil-, metil - 1,2,4 - oxadiazolil-, N - metil - pirazolil-, N - metil - 1,2,3 - triazolil-, N - metil - 1,2,4 - triazolil - csoportokat. Az (I) általános képletben R3 hidrogénatomot vagy 1 -4 szénatomos alkil - tio - csoportot; vagy helyettesített 1 —4 szénatomos alkil - tio - csoportot, amely helyettesítőként hidroxil csoportot tartalmaz vagy hidroxi - (1 -4 szénatomos) - alkil - csoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas, előnyös 3 - karbonsavsói például a fémsók, igy az aluminium-, alkálifém- (például nátrium- vagy kálium-), alkáliföldfém- (kalcium vagy magnézium) - sók; az ammonium- és helyettesi tett-ammóniumsók, így a rövid szénláncú alkil aminokkal (például a trietil-aminnat), a hidroxi - (rövid szénláncú alkil) - aminokkal [például a 2 - (hidroxi- etil) - aminnal], a di(2 - hidroxi - etil) - aminnal vagy tri(2 - hidroxi - etil) - aminnal, cikloalkil - aminokkal (például diciklohexil - aminnal) vagy a prokainnal, dibenzil - aminnal alkotott sók; valamint az N,N - dibenzil - etilén - diamin-, 1 - efenamin-, N - etil - piperidin-, N - benzil - ß - fenil - etil - amin-, dehidro- abietil - amin-, N,N' - bisz(hidroabietil) - etilén - diamin - sók.; valamint a piridin - típusú bázisok (például a piridin, kollidin és kinolin) és más olyan aminok sói, amelyek már eddig is felhasználtak vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
