197011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazo- és triazolo-1,4-benzodiazepinek előállítására
13 197 011 14 11. példa 2 g (0,006 mmol) 8 - hidroxi - 6 - (2 - klór - fenil) -1 - metil - 4M - [1,2,4]triazolo[4,3 - a][ 1,4]bcnzodiazcpin és 2,48 g vízmentes kálium-karbonát szuszpenzióját 55 ml etil-metil-ketonban, keverés közben, 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet hagyjuk lehűlni, hozzácsepegtetjük 1,29 g (0,0066 mmol) etil - 4 - brótn - butirát oldatát és további 7 órán át folytatjuk a forralást. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk és a visszamaradó anyagot metiléndiklorid — víz-rendszerben kétszer megosztjuk, a szerves fázist egymást követően 5%-os nátrium-hidroxi-oldattal és vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszántjuk. Vákuumban bepárolva 1,6 g (61%) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 157—159 °C (etil-acetátból kristályosítva). Az 5. példában leírt eljárássala 6—11. példák szerinti vegyületeket állítottuk elő. 6. példa 8 - (Eíoxi - karbonil - metoxi -6 - (2 - klór -fenil) - 1 - metil - 411 - [l,2,4]triazolo[4,3 - aj/l, 4Jbenzodiazepin Olvadáspontja: 167—170 “C. 7. példa 8 - (Etoxi-karbonil - metoxi) - 6 - fenil) - 1 - metil - 4H - [l,2,4]triazolo[4,3 - aj[1,4Jbenzodiazepin Olvadáspontja: 207—208 °C. 8. példa 8 - [1 - (Etoxi - karbonil) - etoxijó - (2 - klór - fenil) -1 - metil - 4H ~ [l,2,4]triazolo[4,3 - a][l,4]benzodiazepin A vegyülctet protonmágneses magrezonanciaspektrummal azonosítottuk (CDC13, TMS belső standard): 6 1,18,1,25 (t, 3H, J 7 Hz, -CH3), 1,59 (d, 3H, 7 Hz, -CH3), 2,59 (s, 3H, -CH3), 3,90-4,40 (m, —CHj—O—),4,18(d, 1H,—CHj—AB rendszer JA„ 12 Hz), 4,66 (m, 1H, -CH<), 5,52 (d, 1H, —CH2—, AB rendszer JAB 12 Hz), 6,68 (m, 1H arom.), 7,02—7,71 (m, 6H, arom.). 9. példa 8 - [1 - (Etoxi - karbonil) - etoxijó - fenil - 1 - metil - 411 - [1,2,4]triazolo[4,3 - a]l l,4]benzodiazepin Olvadáspontja: 184—186 °C (etil-acetát és benzin elegyéből). 10. példa 8 - (Ciano - metoxi - 6 - fenil -1 - metil - 411 -[l,2,4]triazolo[4,3 - a][ 1,4]benzodiazepin Olvadáspontja: 185—186 "C (acetonitril és diizopropü-éter elegyéből). 8 - (Etoxi - karbonil-mctoxi) - 6 - feni! - / - metil - 411 - imidazoj 1,2,4][ 1,4Jbenzodiazepin Olvadáspontja: 182—184 °C (acetonitrilből). 12. példa [(6 - Fenil - 1 - metil - 4H - [l,2,4Jtriazolo [4,3 - aj/ljbenzodiazepin - 8 - il) - oxij - ecetsav 6 g (0,016 mól) 8-(etoxi - karbonil - metoxi) - 6 - fenil - 1 - metil - 4H - [l,2,4]triazolo [4,3 - a] [ l,4]benzodiazepint és 0,8 g (0,02 mól) nátrium-hidroxidot 50 ml ctanol és 120 ml víz clcgyébcn 1 óra hosszat állni hagyunk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük és az oldatot jéggel hűtve 2 n sósavval gyengén megsavanyítjuk. A kivált karbonsavat elkülönítjük és szárítjuk. Kitermelés: 4,6 g (83%); olvadáspont: 260—263 °C. A 12. példában leírt módszerrel állítottuk elő a 13—15. példák szerinti vegyületeket. 13. példa {[6 - (2- Klór -fenil) - 1 - metil - 4H -[l,2,4]triazolo[4,3 - aj[l,4Jbenzodiazepin - 8 - it) - oxi) - ecetsav Olvadáspont: 136—138 °C. 14. példa 2-{[6-(2- Klór -fenil) -1 - metil - 4H -[1,2,4Jtriazolo[4,3 - a][l,4]benzodiazepin - 8 - HJoxi\ - propionsav A vegyületet protonmágneses magrezonanciaspektrum alapján azonosítottuk (CD40, TMS belső standard): 6 1,52 (d, 311, -Cl 13, J 7 I Íz), 2,56 (s, 311, -Cl l3), 4,31 (d, 1H —CH2—AB rendszer JAD 12 Hz), 4,72 (q, 1H, —CH<), 5,27 (d, 1H, —CH2—, AB rendszer JAU 12 Hz), 6,68 (d, 1H, J 3 Hz), 7,18-7,80 (m, 6H, arom.). 15. példa [(6 - Fenil - 1 - metil - 4H - imidazo[l, 2 - aj[l,4Jbenzodiazepin - 8 - il) - oxij - ecetsav 8 - (Etoxi - karbonil - metoxi) - 6 - fenil - 1 - metil - 4 rí - imidazo[l,2 - a][l,4]benzodiazepin-ból. Olvadáspontja: 270°C; bomlik. 16. példa 6- (2- Klór - fenil) -1 - metil - 8 -(2- morfolino - etoxi) - 411 - [1,2,4Jtriazolo[4,3 - aj[ l,4]benzodiazepin 3,25 g (0,01 mól) 8 - hidroxi - 6 - (2 - klór - fenil) -1 - metil-4H[ 1,2,4] -triazolo- [4,3-a][l,4]benzodiazepint és 5,5 g vízmentes kálium-karbonátot 100 ml etil-metil-ketonban, keverés közben, 1 óra hosszat 5 1C 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
