197011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazo- és triazolo-1,4-benzodiazepinek előállítására
visszafolyató hűtő alatt forralunk. Lehűtés után a reakcióelegyhez2,l g(0,0011 mól) 2 - morfolino-etil - klorid - hidrokloridot adunk és folytatjuk a forralást további 22 órát át. Ezután az oldószert lepároljuk, a maradékot metilén-diklorid és víz eiegyében felveszszük és egymás után 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk a szerves fázist. A metiléndikloridos oldatot ezután szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot ezt követően szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást először acetonnal, majd aceton és etanol 80:20 arányé elegyével végezzük. A tiszta frakciókat bepárolva sűrű olajat kapunk, amelyet diizopropiléterből kristályosítunk. Etil-acetátból ismét átkristályosítva a termék tömege 2,6 g (60%); olvadáspontja: 145-146 °C. A 16. példában leírt eljárással állítottuk elő a 17— 19. példa szerinti vegyületeket. 17. példa 6 - (2 - Klór -fenil) -1 - metil - 8 - [3 - morfolino - propil) - oxi] - 4H - [1,24]triazolo[4,3 - a][1,4] benzodiazepin A vegyület azonosítását protonmágneses magrezonancia-spektrum alapján végeztük (CDC13, TMS belső standard): ö 1,72—2,12 (m, 2H, — CH2—), 2,43 (m, 6H, 2 - CH,— morfolin), 2,61 (s, 3H, —CH3), 3,70 (m 4M, —CHj— morfolin), 4,00 (t, 2 H, J 6 Hz, -CH2-0-), 4,18 (d, 1H, —CHj— AB rendszer 12 Hz), 5,52 (d, 1H, —CH2—, AB rendszer JAB 12 fiz), 6,70 (d, 1H arom., J 3 Hz), 7,06—7,72 (m, 6H arom.). 18. példa 6 - Fenil -1 - metil - 8 - (2 - morfolino - etoxi) - 4H - fl,2,4Jtriazolo[4,3 - a] - [l,4]benzodiazepin Olvadáspont: 141—143 °C (etil-acetát és dietilétcr elcgyéből). 19. példa 6-(2- Klór-fenil) -1 - metil -8-[2- (dimetil - amino) - etoxi] - 4H - [l,2,4]triazolo[4,3 - a][l, 4]benzodiazepin A vegyületet protonmágneses magrezonanciaspektrummal azonosítottuk (CDC13, TMS belső standard): 5 2,32 (s, 6H, > N-CH3), 2,63 (s, 3H, -CH3), 2,70 (t, 2H, —CHj—, J 6 Hz), 4,00 (t, 2 H, -CH2- J 6 Hz), 4,18 (d, 1H, —CH2—, AB rendszer JAB 12 Hz), 5,50 (d, 1I-I,-CH—, AB rendszer JA„ 12 Hz), 6,75 (d, 1H arom. J 3 Hz), 7,09-7,73 (m, 6H, arom.). 20. példa 8 - (Etoxi - karbonil - metoxi) - 5,6 - dihidro - 6 - (2 - klór-fenil) - 1 - metil - 4H-[1,2,4] - triazolo - [4, 3 - a][l,4]benzodiazepin 1 g (0,0024 mól) 8 - (etoxi - karbonil - metoxi) -6- (2 - klór - fenil) -1 - metil-4H- [l,2,4]triazolo[4,3 -15 1 a][l,4]benzodiazepínt és 0,8 g cinkport 15 ml metilén-diklorid és 15 ml ecetsav eiegyében, keverés közben, 6 órán át szobahőmérsékleten reagáltatunk. A szuszpenziót ezután szilikagélen szüljük, és utána metilén-dikloriddal mossuk, majd az egyesített szűrletet hűtés közben, híg ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A szerves fázist mossuk vízzel, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó sötét olajat kromatográfiás módszerrel, szilikagél oszlopon tisztítjuk, acetont használva eluálószerként. Termelés 300 mg (30%): olvadáspont: 187—189 °C. 21. példa 5,6 - Dihidro -6 - (2 - klór - fenil) - 1 - metil -8 -(2- morfolino - etoxi) - 411 - [1,2,4[triazolo - [4,3 - a][ 1,4)benzodiazepin 1 g (0,016 mól) 6 - (2 - klór - fenil) - 1 - metil - 8 - (2 - morfolino - etoxi) - 4H - [l,2,4Jtriazolo[4,3 - aj [1,4]benzodiazepint az előző példában leírt módon cink porral redukálunk. Areakcióelegy megfelelő feldolgozása után, a szerves fázist bepárolva 0,9 g olajat kapunk, amelyet diizopropil-éterben kristályosítunk. A kristályokat leszívatjuk és szárítjuk. A kapott dihidro-származék tömege 4000 mg (40%); olvadáspontja: 208 °C (bomlik). 22. példa 8 - [(3 - Ftdlimido - propil) - oxi] - 6 - (2 - klór - fenil) -1 - metil - 4H - [l,2,4]triazolo[4,3 - a][l,4]benzodiazepin 1,5 g (0,0046 mól) 8 - hidroxi - 6 - (2 - klór - fenil) - l - metil-4H- [l,2,4]triazolo[4,3 -a][l,4]benzodiazepint és 1,9 g vízmentes kálium-karbonátot 60 ml etil-metil-ketonban, keverés közben, 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralunk. Kissé lehűtjük, majd hozzáadunk 1,47 g (0,0055 mól) 3 - ftálimido - propil - kloridot és folytatjuk a forralást további 7 órán át. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot metilén-diklorid és víz eiegyében felvesszük és a szerves fázist nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot acetonnal eldörzsöljük, a kivált kristályokat leszívatjuk és szilikagél oszlopon l.romatografáljuk. Az eluálást metilén-diklorid és metanol 98:2 arányú keverékével végezzük. A tiszta ftálimido-vegyület tömege 1,1 g (46,6%), olvadáspontja: 234—236 °C. * 23. példa 8 - (2 - Ftdlimido - etoxi) - 6 - (2 - klór - fenil) - 1 - metil - 4H - [1,2,4]triazolo[4,3 - a][1,4]benzodiazepin A fenti példában bemutatott eljárással azonos módon kapott termék olvadáspontja: 198—199 "C(acetonitrilből). 24. példa 8 - Hidroxi - 6 - fenil -1 - metil - 411 -[l,2,4]triazolo[4,3 - a][l,4]benzodiazepin 1 16 97 01 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
