197010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolo-benzimidazol és pirrolo-benzoxazol-származékok valamint az ezeket tartalmazó gyógyszekészítmények előállítására
1 197 010 2 A találmány tárgya eljárás új, triciklusos, (1) általános képletű vegyületek — mely képletben R, hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, R, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicso|X)rttal szubsztituáit karbonilcsoport vagy az R, szubsztitucnssel és a kapcsolódó szénatommal együtt egy 3—6 szénatomos cikloalkiléncsoportot alkot, T oxigénatom, Rj hidrogénatom, hidroxilcsoport, merkaptocsoport, 1—4 szénatomos alkil-merkapto-csoport aminocsoport, 1—8 szénatomos alkilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, 2—5 szénatomos alkenilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkenilcsoport, (1—4 szénatomos) alkoxi(1—4 szénatomos alkil)-csoport, karboxi(1—4 szénatomos alkü)~csoport vagy (1—4 ;zénatomos) a!koxi-karbonil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, trifíuor-metil-csoport vagy piridil-kat bonil-amino-csoport, X oxigénatom vagy >N- R5 általános képletű csoport, ahol R5 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — és tautomerjeik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Hasonló szerkezetű vegyületeket ismertet az EP—A—161632 'leírás, amely nagyrészt leírja a jelen találmányunk szerinti eljárás kiindulási anyagait is. Az (I) általános képletű vegyületek abban az esetben, ha R, és R2 nem azonos jelentésű, aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek és ugyancsak a találmány tárgyát képezi az eljárás ezen vegyületek optikailag aktív alakjainak és racém elegyeinek előállítására, A találmány szerinti új vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, főként fokozzák a szíverőt és/vagy vérnyomáscsökkentő hatásúak és/vagy befolyásolják a trombocita-aggregációt és javítják a mikrccirkulációt. Farmakolőgiai vizsgálati eredmények Körülbelül 350 és 450 g közötti súlyú Sprague- Dawley hím patkányokat barbiturát-készítmény intraperitoneális injektálásával narkoíizálunk, majd a vizsgálatok céljaira a következő mérőeszközökkel látunk el: — az aorta eartotis dextra-n keresztül nyomásmérő katétert ÍMillar Mikrotip, átmérő 0,5 mm) vezetünk be a bal szívkamrába. Ezen jeladón keresztül folyamatosan regisztráljuk a nyomást a bal szívkamrában. — Egy vena jugularis-ba polipropilén-katétert kötünk be, a vizsgálandó anyagok intravénás injektálása céljából, — Egy artéria femoralis-on keresztül egy további polipropilén-katétert vezetünk a hasi aortába, az artériális vérnyomás közvetlen mérésére. — Szubkután beszúrt elektródán át levezetjük az EKG-t. Az állatok preparálása és a következő teljes kísérleti időtartam alatt a patkányokat egy elektro2 mosan fűtött és termosztutizáit operáló asztalon rögzítettük. A vizsgálandó anyagokat mindig intravénás injektálás után alkalmaztuk, az injektált térfogat injekciónként 1 ml/testsúiy kg volt. 10—10 perces időközökben 0,01—30 mg mennyiséget intravénásán injektáltunk növekvő dózisban. Ily módon megkaptuk a dózis-hatásgöi békét a regisztrált paramétereket illetően a vizsgált vegyülctekre. A mérési adatokból (amennyiben lehetséges volt), regressziós számítással kiszámítottuk az ekvipotenciáiis dózisokat a pozitív inotrop hatásra (Dp/dt)f)0, azonkívül — a vegyületek hatáserősségének kritériumaként — mindenkor meghatároztuk az elért hatás-maximumot [(dp/dt)6ű vonatkozásában], valamint az ehhez tartozó dózist. Az alábbi táblázat tartalmazza az ek.vipotenciális dózisokat (ED, 3 “ az a dózis mg/kg-ban, ami a szív kontrakciós erejének 1,5 m'íg/scc-kel való növekedéséhez vezet), valamint a maximális hatáserősséget (Wm„ = a kontrakciós erő — dp/dt60 — maximális növekedése, a mindenkori kiindulási értékre vonatkoztatva). Ezen túlmenően feltüntetjük a hozzátartozó, injektált dózisokat is. Az alábbi példa szerinti vegyület ed,,5 mílg/sec (mg/kg i. V.) w T mnx (mHg/sec) mg/kg (i. V.) 1. 0,19 3,2 3,0 2. 1,0 2,1 3,0 6. 0,17 2,5 1.0 7. 0,13 2,3 3,0 8. 0,48 3,5 10,0 17. 0,13 3,0 1,0 5. 0,21 2,3 1,0 20. 0,55 3,5 3,0 25. 1,01 2,3 3,0 Az R„ R2, Rj és R5 szubsztituensek jelentésében szereplő, fent említett alkil- vagy alkenilcsoportok egyenes- vagy elágazó láncúak lehetnek. R, előnyösen hidrogénatomot, vagy metil-, etilvagy izopropil-csoportot jelent- Rj előnyösen metil-, etil-, izopropil-, metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport, Az R, és R2 szubsztituens a velük kapcsolódó szénatommal együtt egy 3 szénatomot tartalmazó cikloalkiléncsoportot is alkothat, például előnyösen ciklopropilén-csoportot, cikiobutilén-, ciklopentilénvagy cikiohexiléncsoportot. Mint azt a fentiekben definiáltuk, az (I) általános képletben R3 hidrogénatom, egyenes vágj' elágazó láncú, 1—8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 2—5 szénatomot tartalmazó alkenil-csoporí vagy 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport lehet. Előnyös a metil-, etil-, propil-, pentil-, butil-, hexil-, vinil-, propenil-, butenil-, pentenil-, ciklopropü-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, ciklopentil-, cikiohexenil- és a trifluor-metil-csoport. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
