197010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolo-benzimidazol és pirrolo-benzoxazol-származékok valamint az ezeket tartalmazó gyógyszekészítmények előállítására
3 197 010 4 Az R , szuhsztiíuens lehet továbbá hidroxilcsoport, merkaptocsoport, aminocsoport, piridil-karbonilamino-csoport, alkil-merkapto-, alkoxi-alkil-, karboxi-alkíl-vagyalkoxi-karbonil-alkil-ccsoport Ls. AzalkiHáncok: egyenesek vagy elágazóak lehetnek és 1—4 szénatomot tartalmazhatnak. Ennek megfelelő, előnyös csoportok a következők: metil-merkapto-, etil-markapto-, propií-merkapto-, butil-merkapto-, roetoxi-meti!-, etoxi-metil-, metoxí-eti!-, etoxi-etil-, karboxi-meiil-, kaiboxi-etil-, karboxi-propil-, karboxi-butil-, metoxi-karbonil-metil-, metoxi-karbonií-etil-, metoxi-karfconii-propii , etoxi-karbonilmetil-, etoxi-karbcnil-etll-, etoxi-karbonil-propil- és a propoxi-karboníl-etii-csoport. Különcben előnyösek azok az (I) általános képiem vegyüietek, amelyekben R, és R2 azonos jelentésű és metii- vagy etilcsoport, vagy R, hidrogénatom, metii-, etil- vagy izopropiícsoport, R2 jelentése metilcsoport, etil-, izopropil-, metoxikarbonil- vagy etoxi-karboail-csoport, R, és Rj a velük kapcsolódó szénatommal együtt egy 3—6 szénatomos cikloalkiléncsoportot képeznek, Ej hidrogénatom, metilcsoport, etil-, propil-, izopropil-, butil-, te-rc-butil-, pentil-, hexil-, propenil-, izopropenil-, cikiopropi!-, ciklopentil-, ciklohexil-, trifluor-metíl-, hidroxil-, merkapto-, metil-merkapto-, amino-, piridil-karbonil-, aniino-, karboxi-etil-, etoxi-karbonil-etil- vagy metoxi-metü-csoport, X oxigénatom vagy > NR3 általános képletű csoport, ahol R5 hidrogénatom vagy metilcsoport, és T oxigénatom. Az (1) általános képletű vegyüietek és tautomeijeik az 1—6. reakcióvázlattal bemutatott módon állíthatók elő. 1. Az (P) általános képletű vegyüietek tautomerjeik — melyekben Rj, R2 és T a fent megadott jelentésű és Rj’ hidrogénatom, alkilcsoport, cikloalkil-, alkenii-, cíkloalkenil-, trifluor-metíl, alkoxi-alkil-, karboxi-alkil - vagy alkoxi-karbonil-alkil-csoport — az t. reakcidvázlat szerint állíthatók elő ügy, hogy egy (II) általános képletű amino-nitro-indol-származékok — melyben R„ R2 és T a fent megadott jelentésű— (111) általános képletű vegyülettel acilezünk és a keletkezett (TV'*) általános képletű amidet redukáljuk és gyűrűzárásnak vetjük alá. A (111) általános képletű vegyietekben Rj’ az előzőekben megadott jelentésű és Y hidroxilcsoport vagy egy könnyen lehasítható csoport. A (IV) általános képletű vegyietekben R1; R2, T és Rj’ a fent megadott jelentésű. 2. Ugyanígy állíthatjuk elő az (1”) általános képletű vegyületeket — melyekben R„ R-, R3‘, X és T az előzőekben megadott jelentésű — is. Ezt a 2. reakcióvázlat mutatja. Az (V) általános képletű indol-származékokat (111) általános képletű vegyietekkel acilezzük és a keletkezett (VI) általános képletű vegyületeket redukáljuk és gyűrűzárásnak vetjük alá. A (111), (V) és (VI) általános képletekben R,, R2, R3’, X, T és Y az előzőekben megadott jelentésű. 3. A3, reakcidvázlat szerint az (I”) általános képletű vegyüietek — ahol Rls R2, R3’, X és T az előzőekben megadott jelentésű — ügy is előállíthatok, hogy (Vlf) általános képletű amino-indol-származékokat — ahol RIS Rj, T és X az előzőekben megadott jelentésű — (Vili) általános képletű vegyietekkel acilezünk, majd gyűrűzárási reakciót hajtunk végre. A (Vili) általános képletű vegyietekben R3’ az előzőekben megadott jelentésű és Z hidrogénatom, hidrexilcsoporí vagy könnyen iehasítható csoport. (Ili) és (Vili) általános képletű vegyietekként karbonsavak, savhalogenidek. például savkloridok, karbonsav-észterek, például metii- és etil-észterek és más aktivált karboasav-származákok, például anhidridek, emellett (Vili) általános képletű vegyietekként még az aldehidek Ls említhetők. Amennyiben (III) és (Vili) általános képletű vegyidként a reakciókban karbonsavat használunk, a (II), (V) vagy (VII) általános képletű vegyietek aci- 1czését vízelvonó szer, például N,N’-d:cikiohexilkarbodiimid jelenlétében és semleges oldószerben, például metilén-kloridban, — 50 “C és ±100 °C közötti hőmérsékleti tartományban, előnyösen szobahőfokon vagy polifoszforsavjelenlétében, 50 °C és 250 C közötti, előnyösen 100 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Amennyiben (III) vagy (Vili) általános képletű vegyületként karbonsav-származékot használunk, a (II), (V) vagy (V II) általános képletű vegyietek acilezési reakcióját inert oldószerben előnyösen, metilén-kloridban vagy piridinben végezzük. A (IV) vagy (VI) általános képletű vegyüietek nitrocsoportjáí oldószerben, például vízben, etanolban, jégecetben, elil-acetátban dinietii-íormamidban, célszerűen hidrogénnel, hidrogénező katalizátor, például Raney-nikkel, platina vagy palládium-szénkatalizátor jelenlétében történő hidrogénezéssel redukáljuk. Redukálhatunk fémmel Ls, például vassal, ónnal cinkkel, sav jelenlétében, vagy sókkal, például vas(li)-szulfátta!, ón-(Il)-kloriddal, nátrium-szulfiddal vagy nátrium-ditionittal, vagy hidrazinna! Raneynikkel jelenlétében. A reakciókat 0 °C és 250 °C közötti hőmérsékleti tartományban, előnyösen szobahőfoken végezzük. Az (I’) vagy (I") általános képletű vegyietekké történő gyűrüzárás már a (IV) vagy (VI) általános képletű vegyüietek nitrocsopottjának redukálásához alkalmazott körülmények között is bekövetkezik. Kívánt esetben ezt a gyűrűzárást teljessé tehetjük, ha a nitrocsoport redukciója során keletkezett terméket valamely oldószerben vagy oldószerelcgyben, például etanolban, izopropanolban, jégecetben, benzolban, kór-benzolban, glikolban, dietilén-glikol-dimetil-éterben, szulfolánban vagy dimetil-formamidban, 0 °C és 250 °C közötti hőmérsékleti tartományban, előnyösen az oldószer forráspontján tartjuk, adott esetben kondenzálószer, például foszforoxi-klorid, tionil-klorid, p-toluol-szulfonsav, sósav, kénsav, foszforsav, polifoszforsav vagy adott esetben bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-médiát vagy kálium-terc-butilát jelenlétében. A gyűrűzárás történhet azonban oldószer és/vagy kondenzálószer nélkül is. Amennyiben a műveletet a 3. reakcióvázlat szerint végezzük, a gyűrűzárásnál feltétlenül az előbb említett körülményeket kell alkalmaznunk. (Vili) általános képletű vegyietekként alkalmazhatunk aldehideket is. A Schiff-báztssá történő átala-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
