197009. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-hidroxi-metil-karvapenem-származékok előállítására
17 197 009 18 12. példa (2S, 5R, 6S)-3,7-Dioxo-6- [(1S)-1 -hidroxi-1 -metoxi-karbonilJ- metil-2-p-nitrobenzil-oxikarbonil-1 -aza-biciklo[3,2,01- heptdn 2,73 g(6,5 mmól)(3S, 4R)- 3 - [(IS) - 1 - hidroxi - 1 - metoxi - karbonil] - metil - 4 - [3 - p - nitrobenzil - karbonil - 3 - diazo - 2 - oxo - propilj - azetidin - 2 - on 50 ml vízmentes diklór-metánban felvett oldatát 85 mg (3 mól%l rc5dium(ll)-acetát jelenlétében 30 percen keresztül visszafotyatás közben melegítjük. A rcakcióelegyet kevés Kicselguhr-on szüljük és vákuumban bepároljuk. így 1,45 g (az elméleti 57%-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok f ormájában. Olvadáspont: 169 °C. R* — 0,41 (toluol/etilacetát 3:7). IR(KBr) 3460 (OH), 1760 (OO, ß-Laktäm), 1744 (C—O, észter), 1519 (N02, aszim.), 1350 cm-1 (NOj, szim). ’H-NMR (200 MHz, CDC13): 6 - 2,46 (dd, J = 19 Hz, 7,5 Hz, 1H, H—1); 2,88 (dd, J= 19 Hz, 6Hz, 1H, H—1); 3,23 (d, J - 5 Hz, 1H, OH), 3,58 (dd, J - 5 Hz, 2,5 Hz, 1H, H—6); 3,85 (s, 3H, COOCH3); 4,14 (ddd, J - 7,5 Hz, 6 Hz, 2,5 Hz, 1H, H-5); 4,69 (m, 1H, £H-COOCH3); 4,76 (s, 1H, H-3); 5,21 és 5,33 (AB, J -12,5 Hz, 2H, COOCH); 7,49 és 8.21 (AB, J - 8,5 Hz, 4H, p-N02~CsHÍ). MS: m/e (FAB) 393 (M+H). Elemanalizis a CnH1(SN209 összegképletre (mólsúly 392,3): számolt: C 52,05% H4,ll% N7,14% talált: C 52,0% H 4,1% N 7,0%. 13. példa (5R, 6S)-6-[(lS)-l-Hidroxi-1 - metoxi -karboriil/-nietil- 7-oxo-3 - (4-piridinil-tio)-l -aza-biciklo[3,2. Ojhept-2-én-2- karbonsav-p-nitrobenzilészter 645 645 mg (1,64 mmól) (2S,5R,6S) - 3,6 - dioxo - 6 - [(IS) -1 - hidroxi -1 - metoxi-karbonil] - metil-2-p - nitrobenzil - oxi - karbonil - 1 - aza - biciklo[3,2,0]heptán 8 ml vízmentes acetonitrilben felvett és 0 °C hőmérsékletre lehűtött oldatát 10 percen keresztül egyenletesen keverve 0,3 ml (1,73 mmól, 1,05 ekvivalens) etil-diizopropil-aminnal és 0,36 ml (1,73 mmól) difenil-klór-foszfáüal elegyítjük. Ezután 15 percen kersztül 0 'C hőmérsékleten kevertetjük, —40 'C hőmérsékletre hűtjük és egymás után 0,32ml(l,81 mmól, 1,1 ekvivalens) eíil-diizopropilamint és 201 mg (1,81 mmól) 4-merkapto-piridint adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk 0 °C hőmérsékletre melegedni, majd nátrium-hidrogén-karbonát oldat és etilacetát hideg elegyébe keveijük. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk, nátrium-klorid oldattal és vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot 100 g Kiesel-gélen etilacetát/aceton 95:5 elcggyel kromatografálva 208 mg (az elméleti 26%a) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában. Olvadáspont: 155 *C. R< =* 0,29 (etilacetát:aceton — 95:5). IR(KBr) 3395, 1774, 1740, 1710, 1516, 1349 cm'1 ’H-NMR (200 MHz, CDC13): 0=2,83 (dd, J-9 Hz, 2,5 Hz, 2H, H-l): 3,63 (dd, J=4 Hz, 3 Hz, III, H-6); 3,83 (s, 3U, COOCIÍ3); 4,23 (dt. J—9 Hz, 3 Hz, 1H, H5); 4,67 (d, J=4 Hz, 1H, CH—COOCH3); 5,33 és 5,56 (AB, J-14 Hz, 2H, COOCHj); 7,44 és 8,67 (AB, J-5,5 Hz, 4H, piridinii-H); 7,71 és 8,26 (AB, J=9,5 i íz, 411, p-NOj—Cr>! l4). MS: m/e (FAB) 486 (M+H), 524 (M+K): sz.: 485,46. 14. példa Ndtrium-(5R, 6S)-6-((lS)-l-Hidroxi-l - metoxi-karbonilj-metH-7- cxo-3-(4-pindinil-tic)-l -aza bieikloß. 2, Ó]hepi-2-én-karboxi!dt 245 mg (0,5 mmól) (5R,6S) - 6 - [(IS) -1 - hidroxi -1 - metoxi - karbonil J - metil - 7 - oxo - 3 - (4 - piridinil - tio - 1 - aza - biciklo[3,20]bept - 2 - én - 2 - karbonsav - p - nitrobenzilészter 15 ml clcgyben (tetrahidrofuránés 0,1 mól foszfátpuffer, pH=7,1:1) 245 mg 10% palládium/szén jelenlétében 2 órán keresztül hidrogénezünk. A katalizátort ezután Kieselguhron kiszűfjük, teírahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó oldatot pH 7 értékre állítjuk. A vizes oldatot etilacetáttal kétszer extraháljuk, vákuumban mintegy' 10 ml térfogatra bepároljuk és 120 ml Diaion HP 20 töltetű oszlopra visszük. Növekvő mennyiségű acetonitrilt tartalmazó vízzel eluálunk. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, 0,2 pm fdtérén szűrjük, és fagy asztva szárítjuk. így 93 mg (az elméleti 50%-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen liofilizáturn formájában. R, — 0,19 (acetonitril/'víz 9:1) Tisztaság 97% (HPLC). IR(KBr) 3340, 1752, 1611, 1580 cm“1. ’H-NMR (200 MHz, D20): Ö *= 2,95 (d, J - 9,5 Hz, H-l); 3,78 (s, 3H, COOCH3); 3,92 (dd, J - 3 Hz, 2,5 Hz, 1H. H-6); 4,27 (dt, J=9,5 Hz, 1H, H-5); 4,80 (d, J - 3 Hz, 1H. £H-COOCH3); 7,5 i és 8,43 (AB, J — 5 Hz, 4H, piridinil—H). 15. és 16. példa (2R, 3S)-N-(terc-Butoxi-karbor.ilmctil-)-N-(4-metoxi~fenil)N-[(1S)-1 -feneál]-2,3-cxirán -dikarborsa vdiamid és (2S, 3R)-N(terC'Butoxi-karbonil-metil)-N(4-metoxi-fenil)-N-[( 1S)-1- fen etilj-23 - oxirdn - dikarbonsav-diamid A eljárás 55,8 g (0,42 mól) 2,3 - oxirán -dikarbonsav [G. 3. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
