197009. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-hidroxi-metil-karvapenem-származékok előállítására
19 197 009 20 Payne és munkatársai: J. Org. Cliem. 24, 54 (1959)]630 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához kevertetés közben 30 perc alatt szobahőmérsékleten 100.3 g (4,2 mól) tere - butil - N - (4 - metoxi - fenil) - glicinát [M. Shiozaki és munkatársai: Tetrahedron 40, 1795 (1984)] 100 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát és ezzel egyidejűleg 87,3 g (0,42 mól) d iciklohexil-karbodiimid 100 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd egymás után 54,5 ml (0,42 mól) (S) - (—-) - 1 - fenetil - amin 100 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát és 87.3 g (0,42 mól) diciklohexil-karbodiimid 100 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát adjuk, majd 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A csapadékot kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és 2 kg Kiesel-gálen toluoí/etilacetát 8:2—7:3 eleggyel tisztítjuk. így két nyersfrakciót kapunk, amely ismételt kromatográfiával 1 kg Kiesel-gélen tisztítható. Ennek során a következő izomer cím szerinti termékeket kapjuk: Apoldros izomer Rf — 0,38 (toluol/etiiacetát = 7:3) (o]g> -164,4 • (c ~ 0,897 CHC13). !R(K3r) 3384, 1746, 1682, 1606, 1444, 1370 cm-1. ‘H-NMR (250 MHz, CDC13): Ö = 1,48 (s, C(CH3)j);Í,48 (d, J“ 7,5 Hz, CHCH,): együtt 13H, 3,41 és 3,46 (AB, J - 5,5 Hz, 2H, Oxirán-H); 3,83 (s, 3H, QCH3); 4,23 és 4,35 (AB, J - 16 Hz, 2H, CHjCOO); 5,12 (q, J - 7,5 Hz, 1H, CHCH1: 6,96 (d, J - 9 Hz, 2H, p—HjCO—QH*); 7,3-7,4 (m, 7H, Ph, p-H3CO-C6H4). Elemanalízis a C25H30N2Os összegképletre (mólsúly 454,5): számolt: C 66,07% H 6,65% N 6,16% talált: C 66,3 % H 66,3 % N 6,2 %. Poláros izomer R< — 0,26 (toluol/etiiacetát 7:3) ía]g> —189,4 * (c ~ 0,405 CHC13) ‘H-NMR Í200 MHz, Aceton-d6): ö - 1,44 (s, 9H, C(CH3)3); 1,49 (d, J - 7 Hz, 3H, CHCH,); 3,38 és 3,54 (AB, J - 6 Hz, 2H, oxirán-H); 3,83 (s, 3H, OCHj); 3,92 és 4,36 (AB, J = 17 Hz, 2H, CHjCOO); 5,08 (m, 1H, CHCH,): 6,95 és 7,23 (d, J - 9 Hz, 4H, p—H3CO—CSH4); 7,38 (m, 5H, pH). A fenti redukció melléktermékeként kapjuk a 17. példaként szolgáló (+) - Cisz - N - (tere - Butoxi - karbonil - metil) - N - (4 - metoxi - fenil)N’ - ciklohexil - N’ - ciklohexil * amino - karbonil - 2,3 - oxirán - dikarbonsav - diamidot színtelen kristályok formájában. Olvadáspont: 150’C. R, “ 0,40 (toluol/etiiacetát — 4:1). IR(KBr) 3397, 1739, 1705, 1673, 1513 cm“1. ‘H-NMR (200 MHz, DMSO): 6 - 1,0-1,8 (m, —CH2—); 1,42 (s, C(CH3)3) együtt. 29H, 2,04 (m, 2H, N—CH—CH:): 3,50 és 3,74 (m, 2H, Oxirán- H); 3,76 (s, 3H, OCH3); 4,16 (bs 2H, CH2COO); 5,32 (bs, 1H, CONH); 7,00 és 7,36 (AB, J - 9 Hz, 4H, p—H3CO—CSH,). MS (Cl, 150 eV, NHj): m/e = 558 (M+H); sz. 557,70. B eljárás 3,34 g (9,5 mmól) (2R, 3SR) - N - (tere - butoxi - karbonil - metil) - N - (4 - metoxi-fenil) - 3 - karboxi -2,3 - epoxi - propionamid 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvett oldatát egymás után 1,24 ml (9,5 mmól) (S) - (—) - fenetil - aminnal, 2,0 (9,5 mmól) diciklohcxil - karbodiimid/3 ml letruhidrofuránnal és l,28g(9,5 mmól) 1-hidroxi- lH-benztriazollal elegyítjük. A tiszta oldatot 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A keletkező csapadékot szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Ennek során cfm szerinti vegyületek keverékét, amelyet 640 g Kiesel-gélen toluol/etilacetát 4:1 eleggyel elválasztunk, és így 646 mg (az elméleti 15%-a) tiszta apoláris diasztereomer, R, — 0,38 tolulol/etiiacetát — 7:3) és 983 mg (az elméleti 21%-a) tiszta poláros diasztereomert kapunk, R, =» 0,26 (tolul/etilacetát ==■ 7:3). A fizikai adatok azonosak az A) eljárással kapott diasztereomemél mér adatokkal. 17. példa (3S, 4S)-4-terc-Butoxi-karbonil-3-l(lS)-l -hidroxi-l-([lS)-lfenetil-amino-karbonil)]metil-l-(4-metoxi-fenil)azetidin-2-on 2,3 mmól tetrabutil-ammónium-fluorid és 1 g molekulárszűrő (4 A) 2 ml tetrahidrofuránban felvett és 0 "C hőmérsékletre hűtött oldatához 880 mg (1,94 mmól) (2R, 3S) -1 - (tere - butoxi - karbonil - metil - ) - 1 - (4 - metoxi - fenti) - 4 - [(IS) -1 - fenetil) - 2,3 - oxirán - dikarbonsav - diamidot adunk. A reakcióelegyet 15 perc elteltével szűrjük, a szűrletet toluollal elegyítjük és a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó toluolos oldatot vízzel többször mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 40 g Kiesel-gélen toluol/etilacetát 7:3 eleggyel kromatografálva 285 mg (az elméleti 32%-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 184 *C, R, = 0,19 (toluol/etilacetát 2 7:3). [<x]20 =—47,3 • (c - 0,8085 CHC13). IR(KBr) 3348 (OH), 1769 (C - O, p-Laktám), 1748 (C - O, észter), 1658 (C - O, Amid), 1515 cm'1. •H-NMR (250 MHz, CDC13): ö - 1,45 (s, 9H, C(CH3)3); 1,54 (d, J=7 Hz, 3H.-CHCH,): 3,60 (dd, J - 7,5 Hz, 2 Hz, 1H, H-3); 3,79 (s, 3H, OCH3); 4,01 (d, J - 4,5 Hz, 1H, OH); 4,42 (dd, J - 7,5 Hz, 4,5 Hz, 1H, HO—CH—CONI: 4,48 (d, J - 2 Hz, 1H, H—4); 5,14 (dq, j - 8 Hz, 7 Hz, 1H, CHCH,!: 6,88 (d, J - 9 Hz, 2H, p—CsH4); 7,2-7,4 (m, 7H, Ph, p—H3CO—CsH4); 7,83 (d, J ~ 8 Hz, 1H, CONH). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
