197009. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-hidroxi-metil-karvapenem-származékok előállítására
11 197 009 12 Táblázat MHK (pg/ml) a 14. példa szerinti vegyületre Törzs MHK Staph. 133 0,5 Staph. 24455 0,5 Staph. E 25185 1,0 Késztiményelődltitdsi példa Tabletta összetétele: 14. példa szerinti vegyület 583,0 mg mikrokristályos cellulóz 55,0 mg kukoricakeményítő 72,0 mg poli(l-vinil-2-pirrolidon) oldhatatlan 30,0 mg magas diszpcrzitásfokü szilfcium-dioxid 5,0 mg magnézium-sztearát 5.0 me 750,0 mg A lakkbevonat összetétele: poli(O-hidroxi-propil-O-metil)-cellulóz, 15 cp 6,0 mg Macrogol 4000 rec. 1NN poli(etilén-glikol) (DAB) 2,0 mg titán(IV)-oxid 2.0 mg 10,0 mg Előállítási példák l.példa 2,3-Oxirán-dikarbonsav-dimctilészter 247.0 g (1,87 mól) cisz-2,3-oxirán-dikarbonsav [G. B. Payne és munkatársai: J. Org. Chem. 24, 54 (1959)] és 5 ml (94 mmól) (0,05 ekvivalens) 96%-os kénsav 1,5 liter metanolban felvett oldatát körfolyamatban 100 g száraz molekulárszűrővel (3 A) töltött Soxhlet-extraktoron 22 órán keresztül visszafolyatás közben melegítünk. Lehűlés után a reakcióelegyet jéghideg nátrium-hidrogén-karbonát oldat és éter elegyébe keverjük, éterrel többször extraháljuk, nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban bepárolva 200,6 g (az elméleti 67%-a) cím szerinti terméket kapunk olaj formájában. Fp.: 112-C/1,33 mbar ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): Ö - 3,72 (s, 2H, CH), 3,81 (s, 6H, COOCH3). Elemanalízis a C6HS05 összegképletre (mólsűly 160,1): számolt: C 45,01% H5,04%. talált: C 44,6 % H 5,3 %. 2. példa (2R, 3S)2,3-Oxirdn-dikarbonsavmonometilészter 16.0 g (0,1 mól) 2,3 - oxirán - dikarbonsav - dimetilészter 100 ml foszfátpufferben (0,1 M nH — 7) felvett oldatához kevertetés közbe 1000 egység (mintegy 10 mg) sertésmáj-észterázt adunk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, amelynek során a pH értékét In nátrium-hidroxid oldat autotitrátorból történő adagolásával konstansnak tartjuk. 100 ml (0,1 mól) nátrium-hidroxid hozzáadása után a reakcióelegyet lehűtjük és kevertetés közben 5n kénsavval pH=2 értékre állítj uk. Az oldatot szilárd nátrium-kloriddal telítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk, így 7.74 g (az elméleti 53%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelyben az enantiomerek aránya 3:2 (NMR spcktroszkópiás meghatározás (R)-(+)-lfenetil-amin adagolásával a Ö 3,60 (s) és 3,63 (s) CH3 jelek aránya alapján. Forráspont: mintegy 150 'C/2,0 mbar (golyós hűtő) [a]j,fl-----3,45 * (c - 0,489 Cl IC13) Elemanalízis a C5H<;05 összegképletre (mólsűly 146,1): számolt: C 41,11% H4,14% talált: C 40,80% H 4,40%. 3. példa (2R, 3S)-N-(terc-Dutoxi-karbonil-metil) -N-(4-metoxi-fenil)-3-metoxikarbonil-2,3-epoxi-propionamid 129,0 g (0,88 mól) (2R, 2S) - 2,3 - oxirán - dikarbonsav - monometilészter és 196,0 g (0,8 mól) tere - butil - N - (4 - metoxi - fenil) - glicinát (M. Shiozaki és munkatársai: Tetrahedron 40,1795(1984)] 1100 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához 15 perc alatt 188,0 g (0,88 mól) diciklohexil-karbodiimid 300 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük. Ezután a reakcióelegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a keletkezett csapadékot szűrj ük, a szűrletet vákuumban bepárolj uk. A terméket 1,8 kg Kiesel-gélen toluol/etilacetát 7:3 eleggyel tisztítjuk és így 563,2 g (az elméleti 90%-a) cím szerinti terméket kapunk kristályos formában. Olvadáspont: 89'C. [ajg1------21,78 * (c - 0,435 CHCI,). Enantiomerarány 3:2 (NMR spektroszkópiás meghatározás Eu(TFC)3 segítségével. IR (CHC13): 1737 (C = O,észter), 1681 (C = O, Amid) 1509 cm-1. ’H-NMR (250 MHz, CDC13): 8 = 1,44 (s, 9H, CH3—C); 3,46 és 3,51 (AB, J - 4,5 Hz, 2H, Oxim-H); 3,82 (s, 6H, OCH3, COOCH,); 4,08 és 4,36 (AB, J = 16 Hz, CH2COO); 6,91 és 7,31 (AB, J - 9 Hz, 4H, p—H3CO—C6H4). 4. példa (3S, 4S)-4-terc-Butoxi-karbonil-3- [(1S)-1 -hidroxi-1 -metoxi-karboniljmetil-l-(4-metoxi-fenil)-azetidin-2-on 4,19 g (11,5 mól) (2R, 3S) - N - (tere - butoxi - karbonil - metil) - N - (4 - metoxi - fenil) - 3 - metoxi -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
