197009. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-hidroxi-metil-karvapenem-származékok előállítására

13

197 009

14

karbonil - 2,3 - epoxi - propionamid 12 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát 0*C hőmérsékletre hűtött

12,6 mól (1,1 ekvivalens) tetrabutil - ammónium - fluorid és 6 g molekulárszűrd (4 Á) 25 ml tetrahidrofuránban felvett elegyéhez csepegtetünk. A reakcióelegyet 1,2 órán keresztül 0 ‘C hőmérsékleten tartjuk, majd szüljük. A szűrletet toluollal elegyítjük és a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó toluolos oldatot vízzel többször mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a nyersterméket 150 g Kiesclgélen tcluol/etilacetát 4:) eleggyel tisztítjuk. így 2,44 g (az elméleti 58%-a) cím szerinti terméket kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 82 °C.

R,=0,21 (toluol :etilacetát 7:3)

ÍR (KBr) 3425, 1758, 1740, 1516 cm-1. ’H-NMR (250 MHz, CDCI3): Ö - 1,45 (s, 9H, CHj-C), 3,24 (d, J - 4 Hz, 1H, Ol 1); 3,75 (dd, J - 3 Hz, 2,5 Hz, H—3); 3,78 (s, 3H, OCH3); 3,86 (s, 3H, COOCHj); 4,46 (d, J - 2,5 Hz, 1H, H-4); 4,75 (dd, J-4 Hz. 3 Hz. CH—COOCH, 1:6,85 és 7,25 (AB, J = 9 Hz, 4H, p-HjCO-QH,,

MS (70 eV) m/e = 365 (M+); sz.: 365,4

5. példa

(3Si, 4S)-4-Karboxi-3- [(1S)-1 -hidroxi-l -metoxi-karbonil]metil-l-(4-metoxi-fenil)azetidin-2-on

6,49 g (17,8 mmól) (3S, 4S) - 4 - tere - butoxi - karbonil - 3 - [(ÍS)1 - hidroxi - metoxi - karbonil] - metil -1 -(4-metoxi-fenil)-ázetidin-2-on23mldiklórmetánban felvett oldatát szobahőmérsékleten 23 ml trifluor-ecetsawal elegyítjük. 3 óra elteltével az oldatot vákuumban bepároljuk, toluollal elegyítjük és ismét bepároljuk. Ezt az eljárást kétszer ismételjük, majd a kristályos maradékot éterrel elkevetjük, szűrjük és P4O10 felett magas vákuumban szárítjuk. így 4,52 g (az elméleti 82%-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában.

Op.: 147-C

IR(KBr) 1755, 1729, 1517, 1298 cm"1.

‘H-NMR (250 MHz, DMSO): ö = 3,68 (s, OCH3),

3,73 (s, COOCHj); 3,72 (m, H-3) együtt 7H, 4,51 (d, J = 2,5 Hz, 1H, H-4); 4,58 (d, J=3 Hz, 1H, CHCOOCH3); 6,96 és 7,95 (AB, J=9 Hz, 4H,

p—H3CO—QH,).

6. példa

(3R, 4R)-4-Acetoxi-3-[(lS)-l-hidroxi- 1 -metoxi-karbonilj-metil-1 - (4-metoxi-fenil)-azetidin-2-on

4,38 g (14,2 mmól) (3S, 4S) - 4 - karboxi - 3 - [(1S) - 1 - hidroxi - 1 - metoxi - karbonil] - metil - 1 - (4 - metoxi - fenil) - azetidin - 2 - on 30 ml dimetil-formamidban és 8 ml jégecetben felvett oldatát 6,27 g (14,2 mmól) ólom-tetraacetáttal elegyítjük és pontosan 7 percen keresztül 60 'C hőmérsékletre előmelegített

S

olajfürdőn elegyítjük. Ezután lehűtjük és vízből, nátrium-klorid oldatból és etil-acetátból álló elegyre öntjük. Ezt etil-acetáttal négyszer extraháljuk és a szerves extraktumokat háromszor vízzel és egyszer nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesre mossuk, majd magnézium-szulfáton szá rítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 2,20 g (az elméleti 47%-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristály formájában.

Olvadáspont: 138 °C.

R, — 0,35 (toiuol/etil-acetát 1:1). lR(KBr) 3404 (OH), 1755 (C - O p-Laktám), 1737 (C “ O, észter), 1517 cm1.

‘H-NMR (200 MHz, CDClj): 6 - 2,13 (s, 3H, OCOCHj); 3,33 (bs, 1H, OH); 3,62 (dd, J - 2 Hz, 1 Hz, 1H, H-3); 3,78 (s, 3H, COOCH3); 3,85 (s, 3H, OCHj); 4,65 (d, J - 2 Hz, lH,£H-COOCHj); 6,18 (d, J - 1 Hz, 1H, H-4); 6,85 és 7,33 (AB, J - 9 Hz, 4H, p—I I3CO—C6I14).

7. példa

(3R, 4R)-4-Acetoxi-3-l(lS)- 1 -terc-butil-dimettl-szilil-oxi-l - metoxi-karbonU]-metil-l-(4-metoxi-fenil)czetidin-2-on

10,29 g (30,8 mmól) (3R, 4R) - 4 - acetoxi - 3 - [(IS) -1 - hidroxi - i - metoxi - karbonil] - metil -1 - (4 - metoxi - fenil) - azetidin - 2 - on és 5,10 g (33,9 mmól — 1,1 ekvivalens) tere - bntil - dimetil - sziül - klorid 30 ml dimetil-formamidban felvett oldatát

4,32 g (35,4 mmól) (1,15 ekvivalens) dimetil-aminopiridinnel elegyítünk és 22 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A feldolgozáshoz a reakcióelegyet In hideg sósavból és etil-acetátból álló elegyre öntjük, etil-acetáttal kétszer extraháljuk, az extraktuinot vízzel és nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva 11,61 g (az elméleti 86%-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában.

Olvadáspont: 102 °C

Rf — 0,33 (toluoketilacetát — 9:1).

IR(KBr) 1759, 1734, 1516, 1246 cnr1- ’H-NMR (200 MHz, CDC13): Ö = 0,01 és 0,10 (s, 3H, CHjSi); 0,75 (s, 9H, CH3—C-Si); 2,08 (s, 3H, OCOCHj); 3,60 (dd, J = 2 Hz, 0,5 Hz, 1H, H-3);

3,76 (s, 6H, OCHj, COOCHj); 4,63 (d, J=2 Hz, 1 H, CH-COOCH3); 6,35 (d, J = 0,5 Hz, 1H, H-4);

6,83 és 7,30 (AB, J = 9 Hz, 4H, p-H,CO~C6H4).

MS (Cl, 150 eV, NH3); m/e = 438 (M+H), 455 (M+NH,).

8. példa

(3R. 4R)-4-A cetoxi-3-K IS) -terc-butil-dimetil-sziíil-oxil-metoxi-karbonilJ-metil-azetidin-2-on

1,58 g (3,64 mmól) (3R, 4R) - 4 - acetoxi - 3 - f (1S) - tere - buti! - dimetil - szííil - oxi - 1 - metoxi - kai bond] - metil -1 - (4 - metoxi - fenil) - azetidin - 2 - on 15 ml acetonitrilben felvett és 0'C hőmérsékletre le-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65