197009. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-hidroxi-metil-karvapenem-származékok előállítására
5 197 009 6 alkil-szilil-perfluor-alkán-szulfonát, trialkil-szilil-alkán-szulfonát, trialkil-szilil-aril-szulfonát, trialkilszilil-perfluor-alkanoát, triálkil-szilil-alkanoát, trialkil-szilil-halogenid, trialkil-szilil-perklorát, trialkilszilil-difluor-foszfát, trialkil-szilil-diklór-foszfát, trialkil-szilil-fluor-foszfát, N,0-bisz(triaIkil-szilil)acetamid, trialkil-szilil-cianid, elsősorban a trimetilszilil-trifluor-metán-szulíonát, trimetil-szilil-nonafluoro-bután-szulfonát, trimetil-szilil-triíluor-acetát, trimetil-szilíl-perklorát, trimetil-szilil-fluorszulfonát, N, 0-bisz(trimetil-szilil)-tnfluor-acetamid. Az eljárás megvalósításához szükséges a) egy ekvivalens (XI) általános képletű vegyületre számolva 0,1—1,5, előnyösen 0,5—1,0 ekvivalens (X) általános képletű vegyület; b) egy ekvivalens (XI) általános képletű vegyüietre számolva 1—2, előnyösen 1,0—1,5 ekvivalens szililezőszer; c) egy ekvivalens-szililezőszerre számítva 1,01 — 3,0 előnyösen 1,05—2,0 ekvivalens bázis (amin), amikoris a reakció során 0,1—24 óra, előnyösen O, 1—12 óra elteltével annyi további szililezőszert adagolunk, hogy a szililezőszer csekély feleslegben, előnyösen katalitikus feleslegben legyen a bázishoz (aminhoz) képest. Az eljárás során a szililezőszer és a bázis (amin) fenti mennyiségi aránya mellett a (X) és (Xi) általános képletű vegyületben lévő valamennyi szabad, vagyis védendő hidroxil-, merkapto-, illetve amincsoportra számítva egy további ekvivalens szililezőszert és bázist (amint) kell alkalmazni (például ha R33 — hidrogénatom). Az átalakulás sebessége elsősorban az alkalmazott katalizátor mennyiségétől, vagyis a szililezőszer feleslegétől függ. Az átalakulás általában 0,1—44 óra, előnyösen 0,1—24 óra alatt lejátszódik. Ezt az űj egylépéses eljárást a C reakcióvázlat szemlélteti. A (G) lépésben a (XII) általános képletű vegyülettel a hidroxil-vádőcsoport szokásos módon történő lehasításával előállítjuk a (XIII) általános képletű vegyületet [például A. Yoshidaés munkatársai: Tetrahedron Letters 2793 (1984)]. A (H) lépésben a (XIII) általános képletű vegyületek gyűrűzárással (11) általános, képletű vegyületté alakíthatók, amelyet a szokásos módon katalizátor, így sav, fémpor vagy fémsó, előnyösen nemesfém, illetve félnemesfém, illetve ezek sói jelenlétében inert szerves oldószerben, így éterben, például dietil-éterben, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy szénhidrogénben, például benzolban, toluolban, xilolban vagy kőolajfrakcióban, vagy halogénezett szénhidrogénben, például metilénkloridban, kloroformban, vagy széntetrakloridban 0—150 "C közötti, előnyösen 20—100 'C közötti hőmérsékleten végzünk [D. H. Shih et ai.: Heterocycles 21, 29 (1984)]. A gyűrűzárást előnyösen ródium(II)-acetátta! végezzük forró metilénkloridban. A (XI) általános képletű vegyülctek ismertek vagy az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok [S. Julia és munkatársai: Compt. Rend. Acad. Sei-, Paris, Section C 246, 1890 (1967); 78 026. számon közzétett európai szabadalmi bejelentés; 52 299. számű európai szabadalmi leírás; R. mM. Kellogg és munkatársai: J. C. S. Chem. Commun. 932 (1977)]. A kiindulási anyagként alkalmazott (V) általános képletű epoxidok újak és előállíthatok az ismert eljárási lépésekből álló D reakcióvázlattal ábrázolt szintézissel, amelyben R3, Rs, R33 jelentése a fenti, R4’ jelentése hidrogénatom kivételével azonos R4jelcntésével. A szintézis során az R1 helyén NR'R6 általános képletű csoportot tartalmazó (Va) általános képletű kiindulási vegyületek előállításához az (I) lépésben (XIV) általános képletű 2,3-oxirán-dikarbonsavat adott esetben a karboxilcsoport vegyes anhidriddé történő átalakítással végrehajtott aktiválásával, amelyet például pivaloilkloridtlai, klórhangyasav-eti!vagy -izobutil-észterre! végzünk, metán-szulfonsavkloriddal meziláttá alakítunk vagy például 1-hidroxíbenztriazollal vagy diciklo-hexü-karbodiimiddel aktív észterré alakítunk, ezután (XV) általános képletű aminnal és (XVI) általános képiéül aminnal reagálhatunk a megadott sorrendben fordítva, adott esetben kondenzálószer, így karbodiimid jelenlétében [például M. Shiozaki és munkatársai: Tetrahedron 40. 1795 (1984)]. A reakciót előnyösen kondezálószer, így karbodiimid, például diciklo-hexil-karbodiimid jelenlétében vagy l-hidroxi-beiiztriazollal vagy ciklohexii-karbodiimiddel végrehajtott aktiválással inert szerves oldószerben, így éterben, például dietil-éterben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban vagy halogénezett szénhidrogénben, például metilénkloridban, kloroformban vagy széntetrakloridban vagy diinetil-formamidban végezzük. Az R1 helyén —OR4 általános képletű csoportot tartalmazó (Vb) általános képletű vegyületek előállításához a reakeióvázlatban szereplő (J)—(L) reakcióíépéseket alkalmazzuk. Ennek során az ismert (J) lépésben (XIV) általános képletű 2,3-oxirándikarbonsavat (XVH) általános képletű diészterré alakítjuk, majd a (K) lépésben a (XVII) általános képletű diésztert enzimatikusan (XVIII) általános képletű monoészterré alakítjuk, amelyet az (L) lépésben az (1) lépésben megadott körülmények között (XV) általános képlett! glicinnel (VB) általános képletű azetidinonná alakítunk. Alternatív módon az (Va) általános képletű vegyületek előállíthattak úgy is, hogy az (Vb) általános képletű észtert (Ve) általános képletű monokarbonsa wá hidrolizálj uk (M lépés), majd az (Ve) általános képietű savat (XVI) általános képletű aminnal reagáltatok (N lépés) az (I) lépésben megadott körülmények között. Az egyes reakciólépések megvalósítása vonatkozásában utalunk M. Schneider és munkatársai: Angew. Chem. 96,55 (1984); M. Shiozaki és munkatársai: Tetrahedron 40,1795 (1985) irodalmi helyekre, vág}' a 8085577. számú japán közrebocsátási iratra Az új hatóanyagok csekély toxieitás mellett széleskörű antibakteriális hatást mutatnak Gram-pozitfv és Gram-negatív csírák, elsősorban enterobaktériumok ellen, elsősorban olyan kórokozók ellen, amelyek különböző antibiotikumokkal, például penicillinnel, cefalosporinokkal, aminoglikozidokkal, szulfamidokkal, tetraciklinekkel szeben rezisztensek. Meglepő módon az (I) általános képletű knrbapcném-származékok különösen jó meíabolikas stabilitást mutatnak dekidropeptidáz (1) (DH? I) enzimmel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
