197009. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-hidroxi-metil-karvapenem-származékok előállítására
3 197 009 4 ben, úgy 1 mol tiolra további 1—5 mól, előnyösen' 1—2 mól bázist alkalmazunk. Az átalakítást általában —80 *C és +60 *C közötti, előnyösen —50 "C és +40 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Általában légköri nyomáson dolgozunk, de alkalmazhatunk enné! kisebb vagy nagyobb nyomásokat is. A kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletíí tiolok ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. (Például 36 650. és 48 168. számú európai szabadalmi bejelentések, 27 38 711. számú NSZK- beli közrebocsátási irat és 3 798 229. számú USA- beli szabadalmi leírás.) A további kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek újak. Előállíthatok azonban ismert eljárásokkal a B reakcióvázlat szerint. A reakcióvázlatban R1 és R33 jelentése a fenti, R33 jelentése amino-védőcsoport, előnyösen 4 - metoxi - fenilcsoport, RM jelentése hidroxil-védőcsoport. A szintézis (A) lépésében (V) általános képletű epoxidot, a képletben R1 jelentése a fenti, R33 jelentése amino-védőcsoport, előnyösen 4-metoxi-fenilcsoport, tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatunk inert szerves oldószerben, így éterben, szénhidrogénben vagy halogénezett szénhidrogénben, előnyösen éterben, így dietil-éterben, dioxánban, vagy elsősorban tetrahidrofuránban, —80 'C és +40 *C közötti, előnyösen —30 'C és +10 “C közötti hőmérsékleten, amelynek során (VI) általános képletű azetidin-dion keletkezik (126 709. számú európai közrebocsátási irat). A (B) lépésben a (VI) általános képletű vegyületből sav, előnyösen erős karbonsav vagy szulfonsav, elsősorban trifluor-ecetsav segítségével inert szerves oldószerben, így éterben, szánhidrogénben vagy előnyösen halogénezett szénhidrogénben, így tetraklórmetánban, triklór-metánban, vagy elsősorbandiklórmetánba — 30'C és +60 *C közötti, előnyösen 0—30 °C közötti hőmérsékleten (VII) általános képletű savat állítunk elő [M. Shiozaki és munkatársai: Tetrahedron 40, 1795 (1984)]. A (C) lépésben a (VII) általános képletű vegyüiet savval, elsősorban karbonsavval, így ecetsawal, propionsawal, klór-ecetsawal vagy trifluor-ecetsawal, elsősorban ecetsawal, valamint oxidálószerrel, előnyösen ólora-tetraacetáttal végzett oxidativ dekarboxilezésével és egyidejű acetilezésével egylépésben a (Vili) általános képletű acetil-azetidiont állítjuk elő (P. J. Reider és munkatársai: Tetrahedron Letters, 1982, 22993). A (D) lépésben a szabad hidroxilcsoporttal rendelkező (Vili) általános képletű vegyíiletet védett hidroxilcsoporttal rendelkező (IX) általános képletű vegyületté alakítjuk át. Ebben a képletben R34 jelentése szokásos hidroxil-védőcsoport, előnyösen szi'ilcsoport, így trimetil-szililcsoport, tere - butil - dimetil - szililcsoport vagy oxi-karbonilcsoport, így benzil-oxi-karbónilcsoport, 4 - nitrobenzil - oxi - karbonilcsoport, tere - butoxi - karbonilcsoport, triklór - etoxi - karbonilcsoport vagy allil - oxi - karbonilcsoport, valamint szokásos védőcsoport, így formilcsoport vagy acetilcsoport; különösen előnyös a szilil-védőcsoport. Ezen belül elsősorban a terc-butil-dimetil-szililcsoportot említjük meg. Előnyösen terc-butil-dimctil-szilil-kloriddal és dimetil-amino-piridinncl dolgozunk dimetil-formamidban, például M. Shiozaki és munkatársai: Tetrahedron 40, 1795 (1984) helyen leírt módon. Az (E) lépésben az p-laktám-kémiában szokásos módon (IX) általános képletű vegyületben lévő aminő-védőcsoportot (R33) lehasítjuk [például D. R. Kronenthal és munkatársai: J. Org. Chem. 47, 2765 (1982)]. Előnyösen alkalmazható amino-védőcsoportok a 4-metoxi-fenilcsoport és a 2,4-dimetoxibenzilcsoport, elsősorban a 4-metoxi-fenilcsoport. A lehasítást előnyösen cérium (IV) nitrát segítségével acetonitril/vfz elegyben végezzük [például D. R. Kroncnthal; C. Y. lián és M. K. Taylcr: J. Org. Chem. 47, 2765 (1982)]. Az (F) lépésben a (X) általános képletű azetidinont (XI) általános képletű diazoketoészterrel szililezőszer jelenlétében bázis segítségével inert szerves oldószerben, így éterben, például dietil-éterben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, vagy szénhidrogénben, így benzolban, toluolban, xilolban, vagy kőolaj - frakcióban vagy halogénezett szénhidrogénben, így diklór-metánban, triklór-metánban vagy tetraklórmetánban több lépésben (XII) általános képletű vegyületté alakítjuk [például J. B. Buynakés munkatársai: J. Chem. Soc. Chem. Common. 948 (1984) vagy P. J. Rider és munkatársai: Tetrahedron Letters 379 (1982), vagy M. Shiczaki és munkatársai: J. Org. Chem., 39,2399 (1983) vagy Tetrahedron 40,1795 (1984) vagy A. G. M. Barret: J. Org. Chem. 49,1679 (1984) vagy T. Kametaniés munkatársai: Heterocycles 14, 1967 (1980), illetve J. Chem. Soc. Perkin I 288 (1981)]. A (XII) általános képletű vegyületet az (F) eljárásban előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a (X) általános képletű azetidinont (XI) általános képletű diazoketoészterrel reagáltatjuk inert oldószerben bázis és szililezőszer jelenlétében, amely eljárást egylépésben végezzük. A szililezőszer ennek során katalizátorként is dolgozik. Hígítószerként felhasználható bármely inert oldószer, amely a reakció körülményei között nem szenved változást. Előnyösen alkalmazhatók az éterek, így dimetoxi-etán, diglimé, triglime, tetrahidrofurán, dioxán, dietil-éter vagy terc-butil-metiléter, valamint halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán, triklór-metán, tetraklór-metán, 1,1,2-triklór-etán, diklór-etilén vagy triklór-etilén, klór-benzol, diklórbenzol, ecetsav-etilészter, toluol vagy ciklohexán. A reakciót általában —30 *C és +50 *C közötti, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Bázisként felhasználható bármely tercier-amin, előnyösen n trietil-, tripropil- vagy tributil-amin, ctildiizopropilamin, dimetil-amino-piridin, piridin, pikolin, lutidin, N-metil-morfolin, N-metil-piperidin, 1.5 - diaza - biciklo[5,4,0]undec - 5 - én (DBU) vagy 1.5 - diaza - biciklo [4,3,0] non - 3 - én (DBN). Szililezőszerként, illetve katalizátorként bármely szililezőszer felhasználható, amely egyidejűleg Lewis-savként is szolgái. Előnyösen alkalmazható a tri-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
