197009. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-hidroxi-metil-karvapenem-származékok előállítására

21

197 009

22

18. példa

(3S, 4S)-4-Karboxi-3-[(lS)l-hidroxi-l-(lS)-!fenil-etil-amino-karbonil)]metil-1 -(4-metoxi-fsnil)azetidin-2-on

Az 5. példában leírt módon 150 mg (0,33 mmól) (3S, 4S) - 4 - tere - butoxi - karbonil - 3 - [(1S) -1 - hidroxi -1-[1(1S)- fenetil - amino - karbonil)] - metil -1 - (4 - metoxi- fenil) - azetidin - 2 - ónból 103 mg (az elméleti 78%-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában.

Op.: 186 'C, R, - 0,68 (BABA).

IR(KBr) 3320, 1750, 1658, 1630, 1515, 1248 cm-'.

‘H-NMR (200 MHz, DMSO): 6 - 1,44 (d, J - 7 Hz, 3H, CHCHO: 3,66 (dd, J - 2 Hz, 1,5 Hz, 1H, H—3); 3,74 (s, 3H, OCH,); 4,34 (m, 1H. HOCH -CON); 4,60 (d, J= 2 Hz, 1H, H-4): 5.00 (dq, J - 9 Hz, 7 Hz, 1H, £HCH3); 6,36 (d, J - 6 biz, 1H, OH); 6,97 és 7,25 (AB, J - 9 Hz, 4H, p-H3COC6H4); 7,38 (m, 5H, Ph); 8,36 (d, J - 9 Hz, 1H, CONH); 12,80 (bs, 1H, COOH).

19. példa

(3R, 4R)-4-Acetoxi-3-[(lS)- 1 -hidroxi-1-[( IS)-1-fsniletil-amino-karboniQ-metil-l(4-metoxi-fenil)-azetidin-2-on

A 6. példában leírt módon 105 mg (0,26 mmól)

(3S,4S)-4-karboxi-3-[(lS)-1 - hidroxi - 1 - ([(IS) -1 - fenil - etil - amino - karbonil)] - metil - 1 - (4 - metoxi - fenil) - azetidin - 2 - ónból 5 percen keresztül 60 °C hőmérsékleten történő melegítéssel, majd a nyersterméknek 6 g Kiesel-gélen toluol/etilacetát 3:2 eieggyel történő kromatografálással 42 mg (az elméleti 39%-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában.

Olvadáspont; 202 *C (toluol).

Rí “ (toluol/etilacetát 1:1)

IR(KBr) 3290, 1746, 1650, 1627, 1515, 1248 cm-1.

‘H-NMR (200 MHz, DMSO): 5=1,44 (d, J-7

6,5 Hz, 3H, CHCH3); 3,73 (dd, J - 2 HZ, 1 Hz, 1H, H—3); 3,78 (s, 3HTOCH3); 4,48 (d, J - 2 Hz, 111, HO-CH-CON); 5,10 (dq, J - 9 Hz, 6,5 Hz, 1H,

6,63 (d, J - 1 Hz, 1H, H-4); 6,95 (d, J = 10 Hz, 2H, p—C6H4); 7,2-7,4 (m, 7H, Ph, p—H30—C6Hi); 7,79 (d, J - 9 Hz, 1H, CONH).

20. példa

(3R, 4R)-4-Acetoxi-3-[(lS)- 1-terc-butil-dimetil-szililoxi-l-[(lS)-l-fenetilamino-karbonil)] metil-1 - (4-me toxi-fenil)azetidin-2-on

A 7. pédában leírt módon 424 mg (1,028 mmól) (3R, 4R) - 4 - acetoxi - 3 - [(IS) -1 - hidroxi -1 - [(IS) - 1 - fenil - etil - amino - karbonil)] metil - 1 - (4 - metoxi - fenil) - azetidin - 2 - ont 9 napon keresztül szobahőmérsékleten reagáltatunk, majd a nyersterméket 25 g Kiesel-gélen toluol/etilacetát 4:1 eieggyel kromatografáljuk. így 409 mg (az elméleti 76%-a) cím szerinti termékeket kapunk színtelen kristályok formájában.

Olvadáspont: 115*C.

R, *= 0,60 (toluol/etilacetál = 3:2)

ÍR(CHCb) 3390, 1750, 1663, 1510, 840 cm-1.

‘H-NMR (200 MHz, Aceton-«): 5 - 0,03 (s, 6H, Clí3-Si), 0,78 (s, 9H, CHj-C-SÍ); 1,50 (d, J - 8 Hz, 3H, CH£iL); 3,70 (dd, J = 2 Hz, 0.5 Hz, 1H, H—3); 3,79 (s, 3H, OCH3); 4,53 (d, J = 2 Hz, 1H, CH-OSi); 5,05 (dq, J = 9 Hz, 8 Hz. 1H, CHCH-ri;

6,67 (d, J = 0,5 Hz, 1H, H-4); 6,95 és 7,40 (AB, J = 10 Hz, 4H, p—H3CO—C5H4); 7,40 (m, 5H, Ph).

27. példii

(3S * 4S *)-4-terc-Sutoxi-kdrbonil-3-[lS *)-l -(N-ciklohexil-aminokarbonil)-ciklohexil-amino-karbonil-lhidroxi-metilj-l-(4-metoxifenil-azetidin-2-on

A 17. példában leírt módon 2,23 g (4,00 mmói) cisz - N - (tere - butoxi - karbonil - metil) - N - (4 - metoxi - fenil) - N’ - ciklohexil - N’ - ciklohexil - amino - karbonil - 2,3 - oxirán - dikarbonsav - diamidoí 2 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten 1,7 ekvivalens ietrabutil-ammónium-fluorid jelenlétében reagáltatunk, majd a nyersterméket 150 g Kiesel-gélen toluol/etilacetát 4:1 eieggyel eluáíva kromatografáljuk. A kapott cím szerinti termék R, értéke = 0,15 (toluol/etilacetát = 9:1).

1R(CHC1-,) 1748, 1643, 1462, 1255 cm-‘.

'H-NMR (200 MHz, CDC13): 6 = 1,0-2,5 (m, 22H, ciklohexil—H); 3,66 (m, ÍH, H-3); 3.83 (s, 3H, OCH3); 4,25 (m, 1H; H-4); 4,48 (d, J - 5 Hz, 1H, HO--CH—CON1: 7,40 és 7,80 (AB, J = 10 Hz, 4H, p-HjCO-QH,); 7,60 (d, J = 9,5 Hz, 1H, CONH).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65