197009. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-hidroxi-metil-karvapenem-származékok előállítására
1 197 009 2 A találmány tárgya eljárás 6 - hidroxi - metil - karbapeném - származékok előállítására. Ismert, hogy a tiénamicin típusú karbapenémek [T. Kametani: Heterocycles, 17, 463 (1932)] kiváló antibakteriális hatással rendelkeznek, amely kiterjed a meticillin- vagy oxacillin-rezisztens Staphylococcus-okra is. A tiénamicin felfedezése óta számos származékot szintetizáltak, a vegyületek legtöbbje azonban önmagában instabil a vesében lévő pcplidázok, közelebbről a dehidropeptidáz I-(DHP-l) leépítő hatása miatt [H. Kropp és munkatársai: Antimicrob. Agents., Chemother. 22,62 (1982)]. Ez az enzim felelős a karbapeném metabolikus inaktiválásáért és toxikus metabolitok képződéséért. Ismert továbbá, hogy dipeptidáz inhibitorok hozzáadásával [Drugs of the Future, 9,227 (1984)], 1 -ß - metilcsoport hozzáépítésével [D. H. Shikés munkatársai: Heterocycles 21, 29 (1984), Drugs of the Future 9, 336 (1984)], valamint a 2-oldallánc megváltoztatásával [B. G. Christensen és munkatársai: A. G. Brown és S. M. Roberts kiadványában: Recent Advances in the Chemistry of ß-Lactam-Antibiotics, Royal Society of Chemistry, Special Publication No. 52,86.oldal(1985)]afentivegyületekdehidropeptídáz i-gyel szemben mutatott instabilitása részben csökkenthető. Azt találtuk, hogy az (1) általános képletű szubsziituált 6 - hidroxi - metil - karbapeném - antibiotikumok, a képletben R1 jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport, R2 jelentése 4-piridinil-csoport, R3 jelentése Na-karboxiiátocsoport vagy p - nitro - benzil - karboxilátcsoport, kiváló antibakteriális hatással rendelkeznek. Külön ki kell emelni azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 jelentése metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, terc-butoxi-, R2 jelentése 4-piridinil-csoport, R3 jelentése Na-karboxiláto-csoport vagy p-nitrobenzií-karboxtlát-csoport. Az (1) általános képletű vegyületek több aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek és így több sztereoizomer formában fordulhatnak elő. Az oltalmi kör kiterjed az izomerelegyekre, valamint az egyes sztereoizomerekre. Előnyösek az 5R., 6S és 8S konfigurációjú (1) általános képletű vegyületek [(la) általános képlet]. Ha az oldalláncok, elsősorban az R: csoport, további aszimmetria-centrumokat tartalmaznak, úgy diasztereomer termékek keletkeznek, amelyek szintén az oltalmi körbe tartoznak. A sztereokémiailag egységes vegyületek előállíthatok a keverékekből a szokásos elválasztási eljárásokkal (például kristályosítással vagy kromatográfiával) vagy sztereospecifikus szintézissel optikailag tiszta kiindulási anyagok felhasználásával. Azt találtuk továbbá, hogy az (1) általános képletű vegyületek és sói előállíthatok, ha (II) általános képletű ketoászterí, a képletben R1 jelentése a fenti, R32 jelentése karboxil-védŐcsoport vag}' in vivo Ichasítható észtercsoport, előnyösen p-nilro-bcnzilcsoport, (111) általános képletű tiollal reagáltatunk, a képletben R2 jelentése a fenti, inert oldószerben bázis és segédauyag jelenlétében, majd kívánt esetben a védőcsoportokat lehasítjuk és a terméket kívánt esetben sóvá alakítjuk. Ha kiindulási anyagként például (2R, 5R, 6S) - 3,7- dioxo - 6 - [(IS) - 1 - hidroxi -1 - metoxi - karbonü] - metil - 2 - p - nilrobcnzi! - oxi - knrbonil - 1 - nza - biciklo[3,2,0]hepiánt és 4 - merknpto - piridint alkalmazunk, a találmány szerinti eljárás az A reakcióváziattal szemléltethető. Oldószerként bármely inert szerves oldószer felhasználható, amely a reakciókörülmények között nem szenved átalakulást. Előnyösen alkalmazhatók az éterek, így dietil-écer, dioxán, tetrahidrofurán, glikol-dimetil-'éter vagy butil-metil-éter, továbbá szénhidrogének, így benzol, toluol vagy xilol, valamint halogén-szénhidrogének, így dikiór-mstán, diklóretán, tetraklór-metán, 1,1,2- triklór - metán, diklóretilén vagy triklór-etilén, klór-benzol vagy diklórbenz.ol, továbbá aceton, etil-acetát, acetcnitril, dirnetil-formamid, hexarnelil-foszforsav-triamid, N,N’dimetil-propilén-karbamid, acetonitrilvagy ezek elegye-Bázisként bármely szokásos szerves bázis felhasználható. Előnyösen alkalmazhatók a tercicraminok, például trimetií-air.in, trictil-amin, tripropil-amin, tributil-amin, etil-diizopropil-amin, pridin, dimetilamino-piridin, pikciin, lutidin, N-metil-morfolin, N-metil-piperidin, 1,5 - diaza - biciklo[5,4,OJundec- 5 - én (DBU) vagy 1,5 - diaza - biciklo[4.3,0]non -3-én (DBN). Segédanyagként általában olyan anyagot alkalmazunk, amely a (Ii) általános képletű koíoészlert (IV) általános képletű vegyületté alakítja, a képletben Z jelentése lehasadó csoport, így -0P0(0C?H5)?- -0S0,CF3-, 4-metiífenil-szulfinil-oxi- vagyr 4 - bróm - fenil - szulforii! - oxiesoport, előnyösen — OPO(OC6H3);— csoport. Előnyösen alkalmazható segédanyagok tehát a 4 - toluol - szulfonsav, 4 - bróm - fenil - szulfonsav vagy trifluor - metán - szulfonsav halogenidjei vagy anhidridjei, továbbá difenii - klór - foszfát, előnyösen cüíenil - klór - foszfát. A (IV) általános képletű köztitermékek izolálhatok. Előnyösebb azonban, ha a reakciót egylépésben, a köztitermék izolálása nélkül végezzük. Az eljárás előnyös megvalósítási módja szerint a ketoésztert megfelelő oldószerben a bázissal, difenilklór-foszfáttal, majd ezután a megfelelő tiollal reagáltatjuk, az utóbbi reakciót adott esetben további bázis jelenlétében végezzük. Lehetséges azonban az is, hogy a (Ili) általános képletű tiolt sók formájában alkalmazzuk, vagy a megfelelő tiolátot bázis hozzáadásával a reakcicelegyben állítjuk elő. A bázist általában 1—3 mól, előnyösen 1—1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól ketoászterre számítva. A tiolt általában 1—4 mól, előnyösen 1—2 mól mennyiségben alkalmazzuk I mól kctoész.tcrrc számítva. Ha a tiolátot tiolból állítjuk elő a reakcióelegy-5 10 15 20 25 30 35 49 45 50 55 60 65 2
