197008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-8-hidroxi-2,6-metano-2H-kinolizin-3(4H)-on származékok előállítására
7 197 008 8 parenterális felhasználásra alkalmazhatók és a páciensnek beadhatjuk őket tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szuszpenzók és hasonlók formájában. A találmány oltalmi körébe eső vegyületek a migrén terápiában alkalmazhatók más, egyéb módon hatásos antimigrén szerekkel kombinálva is. Ilyen gyógyszerek lehetnek profilaktikus szerek, mint a barbifurátok, diazepam; chlorpromazin, amitriptylin, propranolol, melhysergid, pizotifen, cyprohcptadin, dihydroergotamin és clonidin, továbbá lehetnek akut rohamok esetén használatos szerek, így érösszehüzók, például ergotamin és dihydroergotamin, lehetnek fájdalomcsillapftó/gyulladáscsökkentő szerek, így például aszpirin, paracetamol és indomethacin, vagy lehetnek émelygés elleni szerek, mint amilyen a cyclizin. metoclopramid, valamint thiethylperazin {Fozard, J. R., J. Pharm. Pharmacol., 27,297— 321 (1975j; Saper, J. R., J. Amer, Med, Assoc. 239, 480- -484 (1978); Fozard, J. R.]. így például a találmány szerinti vegyületek hatásosak lehetnek aszpirinnal kombinálva 300—1200 zug napi adagban, vagy methysergiddel kombinálva 2—6 mg napi adagban beadva. Az alább következő példák a találmány szerinti eljárás szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. /. példa lőOgdietil-malonát 1,5 liter száraz dimetil-formamidban készült oldatához 0 ”C hőmérsékleten, keverés közben, nitrogén atmoszférában 30 g lítiurn-hidridet adunk, lassan. Miután a hidrogéngáz-fejlődés befejeződött (2 óra), 143 g cisz-í ,4-dik!ór-2-butént adunk lassan a reakcióelegyhez, melyet azután hágjunk szobahőmérsékletrefelmelegedni. 72 óra után a reakcióelegyet éter:hexán 1:4 arányú elegyével hígítjuk és vízre öntjük. A szerves fázist vízzel és sós vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Desztiílációval 3 -ciklopentén-1,1 -dikarbonsav - dietilésztert kapunk (olvadáspontja 70— 80 °C/0,1 mm), amely kis mennyiségben (~lü%) 2 - vinil - ciklopropán - 1,1 - dikarbonsav - dietilésztert tartalmaz. Az előbb kapott 148,5 g nem tiszta ciklopentén diésztert 118 g kálium-hidroxid 1333 ml 80%-os etanoiban készült oldatához adjuk és ezt a kevert oldatot egy éjszakán át 60—70 °C hőmérsékleten tartjuk. Az etanolt elpárologtatjuk és a maradékot koncentrált kénsav (107 ml) 274 ml vízben készült jéghideg oldatával kezeljük. A savas elegyet háromszor 400 ml éterrel extraháljuk, majd a megszántott éteres extfaktumok bepárlásával a dikarbonsav-maradékhoz jutunk. Ezt a maradékot monokarbonsawádekarboxílezzük olajfürdőn, 170—180 “C-on 1 óráig tartó melegítéssel. Az olajos maradékot ledesztilláljnk, így nyers 3-clklopentén-l-karbonsavat kapunk (forráspont 68—73 “C lmm), amely némi Y-vinil-y-butirolaktont tartalmaz. 98 g kálium-karbonát 300 ml vízben készült oldatát adjuk a fenti anyaghoz és az elegyet éterrel extraháiva eltávolítjuk y-vinil-Y-butirolaktont. A vizes oklat megsavanyításával és éteres extrakcióval tiszta 3-ciklopentén-1 -karbonsavat kapunk. 2. példa 52 g 3-ciklopentén-l-karbonsav és feleslegben vett tionil-klorid elegyét szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A felesleges tioníl-kloridot elpárologtatjuk és a maradékot ledesztillálva 3-ciklopentén-l-karbonil-kloridot kapunk, melynek forráspontja 52—58 "C. A kapott savkloridot lassan 32 g piridin 150 ml etanoiban készült jeges hűtésit oldatához adjuk keverés közben. Az elegyet még egy óráig keverjük, az etanolt elpárologtatjuk és a maradékot vízzel és éterrel kezeljük. Az éteres fázist elválasztjuk, néhányszor mossuk vízzel és szárítjuk. Az éter elpdrologtatása után 3 - ciklopentén - 1 - karbonsav-etilésztert kapunk maradékként, melynek forráspontja 62,5—66 °C/14 mm. 3. példa 84,6 g N-metil-morfolin N-oxid, 1 g czmium-tetroxid, 230 ml víz és 115 ml aceton keverékét 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ehhez a kevert e'egyhez igen lassan, 8 óra alatt, 80 g 3-cikIopentén- 1 karbonsav-etilészter 115 rnl acetónban készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet keverés közben 50 °C- ra melegítjük 2 óra hosszat, hogy a reakció végbemenjen. A reakció lejátszódását vékonyréteg-kromatográfiával követjük, étil-acetát/hexán 70/30 arányú elegyét használva. Körülbelül 10 g nátrium- I idrogén-szulfitot adunk hozzá, a keverést még további 15 percig folytatjuk és az elegyet celiten átszűrjük. A szűi let pH-ját pH = 7 értékre állítjuk 37 ml 12 n kénsav hozzáadásával, az acetont elpárologtatjuk, a maradék oldat pll-ját 13 ml 12 n kénsavval pH — 2 értékre állítjuk be és az oldatot négyszer 250 ml ctiiacetáttal extraháljuk. A száraz etil-acetát elpárolog! atása után 4 - etoxi - karbonil - 1,2 - ciklopentán - dióit kapunk. 4. példa 85,4 g nátríum-peijodát 500 ml vízben készült oldatát 69 g 4 - etoxikarbonil - 1,2 - ciklopentán - diói 690 ml tetrahidrofuránban készült oldatához adjuk lassan, keverés közben. A reakció exoterm, tehát hűtésre van szükség. 2 óra múlva a náf rium-jodát csapadékot kiszűrjük, az oldatot szobahőmérsékleten bepároljuk, eltávolítva a tetrahidrofurán legnagyobb részét. Az így kapott, a kívánt ß-etoxi-karbonil-glutáraldehidet tartalmazó vizes oldatot közvetlenül felhasználjuk a következő reakcióban. 400 g kálium-hidrogénftalát 800 ml vízben készült szuszpenziójáboz keverés közben, részletekben, 80 g aceton-dikarbonsav 1200 ml vízben készült oldatát, 80 g glicin-etilészter-hidroklorid 400 ml vízben készült oldatát, végül az előbb kapott ß-etoxi-karbonilglutáraldehid oldatot adjuk. Az elegyet 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, ezalatt szén-dioxid fejlődik. A reakcióelegyet feleslegben vett vizes káliumkarbonát hozzáadásával meglúgosíljuk és néhányszor extraháljuk etil-acetáttal. A száraz etil-acetátos extraktumok bepárlásával egy szitupos anyagot ka-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
