197008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-8-hidroxi-2,6-metano-2H-kinolizin-3(4H)-on származékok előállítására
5 197 008 6 benzoilpszeudoiropin) és a 3,5-diklór-benzoiltropin 5-HT M-receptor antagonista hatásáról számolnak be. A metoclopramid, pszeudotropyl benzoát, nor (—) kokain és benzoiltropin pA2 értékei 7,2,7,0, 7,7 és 7,2, megfelelőig, míg a 3,5-dikldr-benzoi)tropin ugyanolyan módszerrel meghatározott pA2 értéke 9,3 [J. R. Fozard és társai, Eur. J. Pharmacol., 49, 109—112 (1978); J. R. Fozard, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol., 326, 1984, 36—44J. Egy kettős vak klinikai kísérletben a 3,5-dikldrbenzoiltropin hatékonynak bizonyult az akut migrénes roham kezelésében (C. Loisy és társai, Cephalalgia, 5,(1985), 79—82). Richardsonés társai [Nature, 316,26—131 (1985)] egy további tropin észter sorozatot írnak le, amelyek 7,7 és 13,6 közötti pA2 értékekkel blokkolják az 5-HT M-receptorokat. A találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek blokkolják az afferens érzőneuronok M-receptorait, amelyek bizonyos fajtái elősegítik a fájdalomálvitcli. Amint már az előzőekben említettük, az ilyen M-receptorok blokkolása egy olyan mechanizmusnak látszik, amellyel a migrén tünetei enyhíthetek. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jól használhatók a migrén kezelésében olyan mennyiségben beadva, amely elegendő az M-receptorok hatásos blokkolásához. Az előbb részletezett farmakolögiai hatások mellett az 5 -HT M-receptor blokkoló vegyületek — ideértve a metoclopramidot, 3,5-diklórbenzoiltropint és a (3a - tropanil) - 1H - indol - 3 - karbonsav észtert — igen hatékonyak a daganatos betegségek kemoterápiás szerekkel való kezelésénél fellépő émelygés és hányás megelőzésében, amint azt egy állat kísérleti modell bizonyítja [W. D. Miner és társai, Brit. J. Pharmacol., 88, 374 (1986); W. D. Miner és G. J. Sanger, Brit. J. Pharmacol, 88,497—499 (1986); B. Cos tall és társai, Neuropharmacology, 25, 1986, 959—961]. Az a vélemény, hogy a citosztatikus gyógyszer kiváltotta hányás mögött egy 5-HT M-receptor mechanizmus van [ W. D. Miner és G. J. Sanger, Brit. J. Pharmacol., 88, 497—499 (1986)]. Ennek megfelelően a találmány oltalmi körébe eső vegyületek alkalmazhatók a citosztatikus gyógyszerek kiváltotta hányás kezelésében olyan dózisokban beadva, amelyek elegendőek az előbb említett M-receptorok blokkolásához. A vegyületek 5-HT-vei szembeni aktivitását J. R. Fozard és társai módszere szerint [Eur. J. Pharmacol., 59, 195—210 (1979)] pA2 értékei izolált nyúlszívben való mérésével határozhatjuk meg. A módszer szerint azt az antagonista molkoncentrációt határozzuk meg, ahol az 5-HT-ra vonatkozó ED,0 érték kétszerese az antagonista nélküli EDJ0 értékének. A pA2 érték a molkoncentráciők negatív logaritmusa. Általában minél magasabb a pA2 érték, annál hatásosabb a vegyület. Ilyen módon vizsgálva a találmány szerinti vegyületek pA2 értékei általában a körülbelül 8—10-es tartományba esnek. A vegyületek 5-HT-val szembeni aktivitását in vivo a vegyületnek a patkányba intravénásán beadott 5-HT által indukált Von Benzoid—Jarisch Reflexre gyakorolt hatása által határozhatjuk meg. (Paintal A. S., Physiol, Rev. 53,159—227, (1973); J. R. Fozard, Naunyn-Schmíedeberg’s Arch. Pharmacol., 326, 36—44 (1984)]. Az átmeneti szívműködés lelassulás egy megnövekedett afferens vagus aktivitás következménye, amely a szív körüli és szívben lévő érzŐ- neuron rostoknak az 5-HT általi stimulálása hatására jön létre. A vegyületeket az 5 -HT által indukált Von Bezold—Jarisch Reflexre gyakorolt hatásuk szerint vizsgálva, az endo - 8 - (3,5 - dimctil - bcnzoiloxi) - hexahidro - 2,6 - metano - 2H - kinolizin - 3(411) - on hidroklorid és az endo - hexahidro - 8 - (3 - indolil - karboniioxi) - 2,6 - metano - 2H - kinolizin - 3(4H) - on hidroklorid intravénásán beadva 0,01—0,1 mg dózisoknál, orálisan beadva 0,25—1 mg/kg-nál nyomja el a reflexválaszt. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek 5-HT M-receptorra gyakorolt hatása nagymértékben szelektív. Hatásuk egyéb 5-HT receptorokkal és egyéb spasmogénekkel, így főleg carbachollal, phenyleprinnel, hisztaminnal és kalciummal szemben legalább három nagyságrenddel kisebb, mint az 5-HT M-receptorokra gyakorolt hatásuk. Ennek megfelelően mellékhatás nélkül alkalmazhatók a migrén, vagy a citosztatikus gyógyszerek alkalmazásakor fellépő hányás kezelésében. A találmány oltalmi körébe eső vegyületek különféle módokon adhatók be. Beadhatók egyedül vagy gyógyszerkészítmények formájában orálisan vagy parenteráiisan, például szubkután vagy intravénásán. Beadhatók inhalálás vagy kúpok formájában .... A beadott vegyület mennyisége attól függően változhat, hogy migrén elleni vagy citosztatikus gyógyszer kiváltotta hányás elleni hatásos mennyiséget kell-e beadni. A pácienstől és a beadás módjától függően a beadott vegyületmennyiség dózisonként körülbelül 0,01 mg/kg — körülbelül 10 mg/kg, rendszerint 0,03—3,0 mg/kg tartományban változhat. A vegyületek egységdózisai például körülbelül 0,5 mg—100 mg, rendszerint 1—50 mg, előnyösen 3—30 mg hatóanyagot tartalmazhatnak, melyet például naponta 1—4 részre osztva adhatunk be. Az itt használt „egységdózis forma” kifejezés egyszeres vagy többszörös dózisformát jelent, amely a hatóanyag valamilyen mennyiségét valamely hígító- vágj* hordozóanyaggal összekeverve tartalmazza. A hatóanyag- mennyiség olyan, hogy egy vagy több előre meghatározott egységre legyen általában szükség egy szokásos terápiás beadáskor. A többszörös dózisformák, így folyadékok vagy bevont tabletták esetében, ez az előre meghatározott egység egy része az egész többszörös dózisforrnának, így 5 ml (teáskanál) folyadék, vagy egy osztott tabletta fele vagy negyede. A találmány szerinti vegyietekből önmagában ismert módon, valamilyen gyógyászatiig alkalmazható hordozóval vagy hígítószerrel összekevetve speciális kikészítés! formák is előállíthatok. Ezen célból a vegyületeket rendszerint összekeverjük valamilyen hordozóanyaggal vagy hfgítószerrel, vagy bezáijuk, illetve bekapszulázzuk kapszulába, zacskóba, ostyába, papírba vagy más anyagba. A hígító- vagy hordozóanyag szilárd, félszilárd, vagy folyékony anyag lehet, ami a hatóanyag szempontjából hordozóanyag, kötőanyag vagy közeg lehet, A megfelelő hordozó- vagy hígít ószerek az irodalomban ismert anyagok. (Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania). A találmány szerinti készítmények enteráüs vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
