197008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-8-hidroxi-2,6-metano-2H-kinolizin-3(4H)-on származékok előállítására
3 197 008 4 reakciót 1—24 óra alatt, —80 °C és környezeti hőmérséklet (körülbelül 23 °C) közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Megfelelő szupersavak — M=H jelentése mellett — például az MBF4, MASFs, MSbF6, MPF6 MTaF6 vagy MNbF6, a megfelelő nehézfémek (M), a tallium, továbbá az ezüst. Alkalmazható nitroalkán oldószerek például a nitro-metán, nitro-etán, 1-nitro-propán és a 2-nitro-propán. Azon esetekben, ahol az R, csoport valamilyen primer vagy szekunder amino-csoportot tartalmaz, azt1 általában védjük az, előbbi reakció alatt. Védőcsoportként szekunder amin esetében általában benzilcsoportot, primer amin esetében benziloxi-karbonilcsoportot alkalmazunk. Bármelyik esetben a termékről a védőcsoportot ismert módokon távolítjuk el, például hidrogénezéssel, palládium katalizátor jelenlétében. Azon vegyületek áthidalt származékokká való átalakítására, amelyek A helyén —O csoportot tartalmaznak, különféle eljárásokat használhatunk. így, a policiklusos rendszer keton csoportja a megfelelő alkohollá redukálható alkálifém-bórhidriddel (nátrium- vagy kálium-bórhidriddel) valamilyen rövidszénláncú alkanolban, fgy etanolban vagy metanolban. A keton-csoport egy kétlépéses eljárással metiléncsoporttá is redukálható. Az első lépésben a ketont etilén-diotiollal vagy trímetilén-ditiollal reagáltatjuk valamilyen erős sav, így sósav vagy bór-trifluorid (BF3) jelenlétében, s fgy megkapjuk a megfelelő ditio-ketált. A reakciót valamilyen megfelelő poláros oldószerben, így nitrometánban vagy ecetsavban hajtjuk végre. Ezután a ditio-keáit hidrazinnal redukáljuk Raney nikkel katalizátor jelenlétében, valamilyen rövidszénJáncü alkanolban, fgy 2-propanoiban, emelt hőmérsékleten (60—100 °C). Ténylegesen ugyanilyen módszerrel redukálhatjuk a kiindulási alkoholt, a hexahidro - 8 - hidroxi - 2,6 - metano - 2H - kinolizin - 3(4H) - ont 8 - hidroxi - 2,6 - metanol - oktahidro - 211 - kinolizinné, amelyet aztán a fent leírtak szerint savszármazékokkal reagáltatva a megfelelő észterekhez jutunk. A B helyén metil-csoportot tartalmazó vegyületeket olyan vegyületekből, ahol A jelentése ==0 csoport, B jelentése —Hj csoport, Mannich reakcióval, formaldehid és egy szekunder amin, így dimetilamin: dietil-amin, piperidin vagy pirrolidin alkalmazásával kaphatjuk meg. Ez a reakció a megfelelő amino-metil-származékot adja, s amikor B jelentése dimetil-amino-metil-csoport, az amino-csoportot valamilyen inert oldószerben, így toluolban 90— 100 °C-ra való melegítéssel eitávolftva jutunk a megfelelő metilén-származékhoz (B jelentése —CH2 csoport). Ezt az exociklusos metilén-származékot ismert módokon izoláljuk és hidrogénezéssel metil-csoporttá alakítjuk. A hidrogénezést például hidrogéngázzal, piatina-oxid jelenlétében hajtjuk végre. Az előbbi eljárásban reakciópartnerként használt alkoholt ismert 3 - ciklopentén - 1 - karbonsav - (1—4 szénatomos alkil) - észterekből állíthatjuk elő többlépéses eljárással. Pontosabban, a ciklopentén kettős kötését 1,2-diollá oxidáljuk N-metil-morfolin N-oxiddal, ozmium-tetroxid katalizátor jelenlétében. A dióit ezután nátrium-metapeijodáttal a megfelelő dialdehiddé hasítjuk. A dialdehid Robinson-Schöpf ciklizációjával, amelyet rövídszénláncü alkilglicin észterrel és acetondikarbonsawal, előnyösen pH = 4 értéken hajtunk végre, az (la) általános képlel.ű pszeudopelletierin származékot kapjuk. A keton csoportot nátrium-bórhidriddel alkohollá redukáljuk és a terméket dihidropiránnal reagáltatjuk, amikor is a hidroxil-csoportot védjük tetrahidropiraniléter formában. A diészter erős bázissal, például kálium-t-butoxiddal végzett Dieckman ciklizációjával, majd ezt követően vizes savas hidrolízissel és dekaroxilezéssel kapjuk meg a kívánt alkoholt. Ezek az alkoholok két formában — axiális és ekvatoriális — léteznek. Az előző eljárásban főként az nxiális alkohol keletkezik, amely kámforszulfonátos vagy tetrafluoro-borátos sója formájában kristályosítással különíthetünk el az ekvatoriális izomertől. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyhatásúak, amelyek fájdalomcsillapítóként, főként vasculáris eredetű migrén és tartós fejfájások, valamint írigeminusneuralgia esetében használhatók eredményesen. Alkalmazhatók a daganatos betegségek kemoterápiás szerekkel való kezelésénél fellépő émelygés és hányás ellen is. A múltban a migrén akut eseteit általában valamilyen perifériás értágítóval, így ergotaminnal, esetleg kofeinnel együtt adva, vagy dihidroergotaminnai; lázcsillapító analgetikummal, mint amilyen az acetilszalicilsav vagy p-acetilamino-fenol; és/vagy' valamilyen hányásgátlóval, így ciklizinnel, metoclopramiddal és tietilperazinnal kezelték. Irodalmi hivatkozások (J. B. Hughes, Med. J. Aust. 2, No. 17, 580, 1977) arról is beszámolnak, hogy egy akut migrénroham közvetlen enyhítése elérhető 10 mg-os metoclopramid injekció lassú intravénás beadásával is. Az a feltételezés, hogy az 5-hidroxi-triptamin (5- HT) amely természetben előforduló anyag, játszik legvalószínűbben szerepet a migrén patofiziológiájában. A legtöbb migrénroham folyamán az 5-HT és metabolitja, az 5-hidroxi-indolecetsav megnövekedett mennyiségben választódik ki a vizeletben, sőt egy migrénroham esetén a plazma és thrombocyta 5-HT koncentrációk gyorsan lecsökkennek és mindaddig alacsony értéken maradnak, amíg tart a fejfájás. Bizonyos páciensekben a migrénes rohamok világos kapcsolatot mutatnak a thrombopéniás pcridusokkal. Egyes kutatók (J. R. Fozard, International Headache Congress 1980, Advances in Neurology, Vol. 33, Raven Press, New York, 1982) azt javasolták, hogy a migrén tüneti kezeléséhez olyan vegyületeket kellene használni, amelyek blokkolják az 5-HT aktivitást. Az ismert migrén profilaktikus gyógyszerek, fgy a methysergid, propranolol, amitripthyrin és klórpromazin igen különböző farmakológia! aktivitásnak, de mindegyik 5-HT D-receptor antagonista azokban a dózisokban, amelyekben a migrén profilaktikus kezelésénél klinikailag alkalmazzák. A metodopramid egy lehetséges 5-HT M-receptor antagonista és például J. R. Fozard azt javasolta, hogy azaffarcns érzőneuronokon jelenlévő M-receptor blokádja tüneti enyhülést nyújt akut migrénes roham esetében. Más irodalmi hivatkozások [ J. R. Fozard és társai, Eur. J. Pharmacol., 59. 195—210 (1979); J. R. Fozard, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch, Pharmacol., 326, 1984, 36—44J a (—)kokain és bizonyos rokon vegyületek, így a pszeudotropyl benzoát (vagyis a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
