197007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo [c]-l,5-naftiridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 197 007 8 teriális anyagok, például benzil-alkohol, metil-parabének; antioxidánsok, például aszkorbinsav vagy nátrium-hidrogén-szuifid; keiátképző anyagok, például etilén-diamin-tetraecetsav; pufferek, például acetát-, citrát- vagy foszfátpufferek és a készítmény tonicitásának biztosításához szükséges anyagok, például nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítmények kiszerelhetek, eldobható fecskendőkbe vagy üvegből vagy műanyagból készült több dózist tartalmazó fiolákba. A következőkben néhány, a találmány szerint előállított vegyületet sorolunk fel, köztük a találmány szerinti eljárás új köztitermékeit: (±)-1 - [(3-Iduor-feiiil) -melil] - 5 - metoxi-karbonil - 2 - pirrolidinon; (±) - 1 - [(3 - Klór - fenil) - metil] - 5 - metoxi - karbont! - 1 - pirrolidinon; (±) - 1 - [(4 - Metoxi - fenil) - metil - 5 - metoxi - karbonil - 2 - pirrolidinon; (±) - 1 - [(3 - Metoxi - fenil) - metil] - 5 - metoxi - karbonil - 2 - pirrolidinon; (±) - 1 - [(3 - Fluor - fenil) - metil] - 5 - oxo - 2 - pirrolidinkarbonsav; (±) - 1 - [(3 - Klór - fenil) - metil] - 5 - oxo - 2 - pirrolid inkarbonsav; (±)~ 1 - [(4-Metoxi-fenil)-metil]5-Oxo-2-pirrolidinkarbonsav; (±) -1 - [(3 -Metil - fenil) - metil] 5 - oxo-2 -pirroliditikarbonsav; 1,10a - Dihidro - pirrolo[l,2 - b]izokinolin - 3,10[2H,5H]-dión; 1,10a- Dihidro - 7 - fluor - pirrolo] 1,2 - b] izokinolin - 3,10 - [2H,5H] - dión; 7 - Klór - 1,10a - dihidro - pirrolo[l,2 - b]izokinolin - 3,10[2H,5H] - dión; 1,10a - Dihidro - 8 - metoxi - pirrolo] 1,2 - bjizokinolin - 3,10 - [2H,5H] - dión; 9 - Klór - 1,10a - dihidro - pirrolo [1,2 - bfizokinolin - 3,10[2H,5H] - dión; 1,10a - Dihidro - pirrolo[l,2 - bfizokinolin - 3,10[2H,5H] - dión - oxim; 7 - Klór - 1,10a - dihidro - pirrolo [1,2- bjizokinolin - 3,10[2H,5H] - dión - oxim; 8 - Klór - 1,10a - dihidro - pirrolofl,2-b]izokinolin - 3,10[2H,5H] - dión - oxim; 9 - Klór - 1,10a - dihidro - pirrolo[l,2 - bjizokinolin - 3,10[2H,5H] - dión - oxim; 1,10a - Dihidro - 8- metoxi -pirrolo[l,2 - bjizokinolin - 3,10 - [2H,5H] - dión - oxim; 1,10a - Dihidro - 7 - metil - pirrolo[ 1,2 - b] izokinolin - 3,10 - [2H.5H] - dión - oxim; 1.4 - Díhidrobenzofc] - 1,5 - naftiridin - 2(3H) - on; 8 - Klór - 1,4 - dihidro -benzofc] - 1,5 - naftiridin - 2(3H) - on; 9 - Klór - 1,4 - dihidro -benzo[c] - 1,5 - naftiridin- 2(3H) - on; 3,4-Dihidro-2-(metil-amino)-benzofc] - 1,5- naftiridin; 3.4 - Dihidro - 2 - (4 - metil -1 - piperazinil) - benzofc] - 1,5 - naftiridin - hemihidrát; 1.4 - Dihidro - 1 - (fenil - metil) - benzofc] -1,5- naftiridin - 2(3H) - on; 1.2.3.4 - Tetrahidro - benzofc] - 1,5 - naftiridin; 8 - Klór- 1,2,3,4 - tetrahidro-benzofc] - 1,5 - naftiridin; 9-Klór -1,2,3,4- tetrahidro -benzofc] -1,5-naftiridin; 8 - Fluor -1,2,3,4 - tetrahidro - benzofc] -1,5 - naftiridin; 9 - Metoxi - 1,2,3,4 - tetrahidro - benzofc] - 1,5 - naftiridin; 1 - Formil - 1,2,3,4 - tetrahidro - benzofc] - 1,5 - naftiridin; 1 - Bcnzoil - 1,2,3,4 - tetrahidro - benzofc] -1,5- naftiridin; 1 - (Fenil - acetil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - benzofc] -1.5 - naftiridin; 1 - Metil - 1,2,3,4 - tetrahidro-benzofc] -1,5 - naftiridin - dihidrogén - klorid; 1 -(2- Fenil -etil) -1,2,3,4-tetrahidro-benzofc] -1.5 - naftiridin és 1 - Fenil - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro - benzofc] -1.5 - naftiridin. Az alábbi példák a találmány közelebbi megvilágítására szolgálnak, anélkül, hogy a találmányt a példákra kívánnánk korlátozni. A példákban a „szűréssel szárított” megjelölésen molekulaszitán való szűrést értünk. 1. Referencia példa (±)-l-[(3-Fluor-fcnil)-rnefilJ-5- (metoxi-karborúl)-2-phrolid\non előállítása 24,00 g, 50%-os ásványolajos diszperzió formájában levő nátrium-hidridet 3X100 ml szűréssel szárított toluollal mosunk. Ezután a nátrium-hidridhez 500 ml szűréssel szárított toluolt adunk, és a szuszpenzióhoz 45 perc alatt hozzácsöpögtetjük 71,58 g (±)-metil-pírog1utamát 50 ml szűréssel szárított toluolban készült oldatát. Az adagolás során a lombikot olajfürdőbe merítve tartjuk, az olajfürdő hőelnyelő közegként szolgál. A (±)-metil-piroglutamát adagolás befejezése után a reakcióelcgy belső hőmérsékletét 65 °C-ra emelj ük és 30 percig ezen az értéken tartjuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldathoz 10 perc alatt 100 g3-fluor-benzil-bromid 50 ml szűréssel szárított toluolban készült oldatát csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegy belső hőmérsékletét 90 °C értékre emeljük, és ezen az értéken tartjuk, amíg a kiindulási anyag el nem fogy. A kiindulási anyag jelenlétét vékonyrétegkromatográfíás elemzéssel (a továbbiakban TLC- elemzés) szilikagélrétegen, etil-acetát futtató alkalmazásával mutatjuk ki. A kiindulási anyag elfogyása után a még forró szuszpenziót Celite ágyon vákuumban szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. így 90 g olajat kapunk, amely állás közben megszilárdul. A kapott szilárd anyagot 100 ml hexánból átkristályosítjuk. Ily módon 78,69 g kristályos anyagot nyerünk. A kapott anyag olvadáspontja 46—51°C. Ebből az anyagból 6 g mintát 30 ml hexánból átkristályosítunk, így 5,31 g kristályos anyagot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 52—55 °C. Elemzési eredmények a C1311MFN03 képlet alapján: számított: C 62,12; H 5,62; N 5,58%; talált: C 61,72; H 5,55; N 5,60%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
