197007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo [c]-l,5-naftiridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 197 007 10 2. Referenda példa (±)-l-[(3-Klór-fenil)-meti!]-5- (metoxi-karbonil)-2-pirro!idinon előállítása 23,38 g 50%-os ásványolajos diszperzió formájában levő nátrium-hidridet szűréssel szántott toluollal mosunk. Ezután a nátrium-liidridhez 1000 mlszűrréscl szárított toluolt adunk, és a kevert szuszpcnzióhoz 43 perc alatt hozzácsepegtetjük 63,0 g (±)-metilpiroglutamát 75 ml szűréssel szárított toluolban készült oldatát. A lombikot az adagolás alatt olajfürdőben tartjuk, amely olajfürdő a hő elnyelésére szolgál. A (±)- metil-piroglutamát-oldat adagolásának befejezése után a fürdő hőmérsékletét 65 ”C-ra emeljük. Ezt a hőmérsékletet 30 percig tartjuk, majd az olajfürdőt eltávolítjuk, és az oldathoz 10 perc alatt 100 g 3- klór-benzíl-bromid 50 ml szűréssel szárított toíuoíban készült oldatát csepegtetjük. Az adagolás befejezése után az olajfürdőt visszahelyezzük, és az oldatot 2 órán át 100 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyhez Celitet adunk, és az elegyet még forrón vákuumban Celite ágyon szűrjük. A szűrletet olajjá pároljuk be, az olajat hűtőszekrényben nifrogéngáz atmoszférában tartjuk. A kapott olajból 11,20 g-ot nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással (a továbbiakban HPLC) tisztítunk. Szilikagél oszlopot és metanol eluenst alkalmazunk. Ily módon 8,10 g olajat nyelünk. A mintát toluol fölött Abderhalden pisztolyban szárítjuk. Elemzési eredményekaC13Hl4ClN03 képlet alapján: számított: C 58,33; H 5,27; N 5,23%; talált: C 58,13; H5,30; N 5,17%. 3. Referenda példa (±)-l-[(4-Metoxi-fenil)-metil]-5- (metoxi-karbonil-2-pirrolidinon előállítása 27,84 g 50%-os ásványolajos diszperzió formájá ban levő nátrium-hidridet 3X100 ml szűréssel szárított toluollal mosunk. Ezután a nátrium-hidridhez 500 ml szűréssel szárított töluolt adunk, és a szuszpenzióhoz keverés közben 45 perc alatt hozzácsepegtetjük 83,03 g(±)-metil-piroglutamát 50 ml szűréssel szárított toluolban készült oldatát. Az adagolás alatt a lombikot olajfürdőbe merítve tartjuk. Az olajfürdő hőelnyelő közegként szolgál. A (±) - metil - piroglutamát oldat adagolásának befejezése után a fürdő hőmérsékletét 80 °C-ra emeljük (a belső hőmérséklet 65 °C). 30 percen át ezt a hőmérsékletet tartjuk, majd a lombikot szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldathoz 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 100 g 4 - metoxi - benzil - klorid 50 ml szűréssel szárított toluolban készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegy hőmérsékletét 85”C-ra emeljük. Az elegyet még forrőn vákuumban szűrjük és a szűrletet olajjá pároljuk be. 10 g kapott olajat HPLCeljárással, szilikagél oszlopon, etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítunk. Ily módon 4,85 g olajat nyerünk. A kapott mintát Abderhalden pisztolyban tolüol fölött szárítjuk. Elemzési eredmények a C14H17N04 képlet alapján: számított: C 63,84; H6,51; N 5,32%; talált: C 63,62; H6,7Í; N 5,04%. 4. Referenda példa (±)-l-[(3 - Fluor-fenil)-metil]-5- oxo-2-pinolidin-karbonsav előállítása 19,00 g nátrium-hidroxid pasztilla 225 ml vízben készült oldatához hozzáadunk 115,52 g (±) - 1 -1(3 - fluor - fenil) - metil] - 5 - (metoxi - karbönií) - 2 - pirrolidinont és a reakcióclegyet 4 órán át gőzfürdőn melegítjük. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 3X250 ml dictil-éterre! extraháljuk. A vizes fázist tömény hidrogén-kloriddaí körülbelül pH — 1-re savanyítjuk. A vizes fázist 2X300 mtdíklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot ezután vákuumban szűrjük, és a szűrletet olajjá pároljuk be. A kapott olaj állás közben megszilárdul. A kapott szilárd anyagot 300 ml toluolból átkristályosítva 72,16 g kristályos anyagot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 114—116,5 °C. Elemzési eredmények a C12H!2FN03 képlet alapján: számított: 060,73; H 5,10; N 5,91%; talált: C 60,51; H 5,20; N 5,77%. 5. Referencia példa (±)-l-[(3-K lőr-fenil)-mcúl]-5- oxo-2-pirrolidinkarbonsav előállítása 16,00 g nátrium-hidroxid pasztillát 165 ml vízben oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 99,01 g (±) - 1 - [(3 - klór - fenil) - metil] - 5 - (metoxi - karbonil) - 2 - pirrolidinont, majd az elegyet 2 órán át gőzfürdőben melegítjük. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és 2x300 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist 45 ml tömény hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, majd 3X200 ml diklór-metánnalextraháljuk. A diklór-metanból kristályos anyag válik ki. 80,21 g oldószertől nedves kristályt nyerünk, a kristályokat éjszakán át 65 °C hőmérsékleten szárítjuk. A kapott szilárd anyagot 800 ml toluolból átkristályosflva 54,72 g kristályos anyagot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 144—146 °C. A kristályokat éjszakán át 85 °C hőmérsékleten vákuumban szántjuk. Elemzési eredmények a C, 2H,2C1N03 képlet alapján: számított: C 56,79; 114,77; N 5,53%; talált: C 57,05; H4,80; N 5,49%. 6. Referencia példa (í)-l ■{(4-Metoxi-fenil)-metil]-5- oxo-2 -pin olid inkai bonsa»' előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
