197003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izoxazolszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 197 003 8 többször, összesen 250 m! diklór-metánnal kirázzuk, és a szerves fázist nátrium-szulfáionszárítjuk és bepároljuk. Kitermelés: 22,95 g barna színű folyadék (az elméleti érték 96,7%-a). 4~[7-(.3-Metil-5 izoxazoiil-heptiloxíj-2-tiofén-karbonsav-metilészter (XI la) 6,42 g (40,60 mniol) 4 - hidroxí - 2 - tiofén - karbonsav - metilészteit (Xi) és 11,88 g (38,67 mmol) 5 - (7 - jód - hcptil) - 3 - mctií - izoxazoit (IX) 5,34 g (40,60 mmoi) kálium-karbonáttal (K2C03) 130 ml vízmentes acetonban 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása melleit forraljuk. Éjszakán át való állás után bepároljnk, 2N NaOH és éter között megosztjuk és a vizes fázist többször, összesen 150 ml éterre! extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát/aktívszénen szárítjuk és bepároljuk. Kitermelés: 12,56 gsárgaszfnűkristály (az elméleti érték 96,3 %-a). Dennedéspcnt:58—60 *C. 4-[7-(3-Mctil-5-oz oxazolil -h epti loxiJ-2-tiofén-karbonsa v (XIII) 11,34 g (33,61 mniol) 4 - [7 - (3 - metil - 5 - izoxazolil) - heptil - oxi j - 2 - tiofén - karbonsav - metilésztert 95 mi etanolban és 45 ml vízben visszafolyató hűtő alklmazása mellett forraljuk, és ebbe az oldatba 2,18 g (38,9 mmol) 70 ml vízben és 46 ml etanolban oldott KOH-ot csepegtetünk. 3 órás visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralás után lehűtjük, bepároljuk, a maradékot víz és éter között osztjuk meg és a vizes fázis ?.N HQ-al, pH = 1-re végzett megsavanyítása után éterrel többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát/aktívszénen szárítjuk és bepároljuk. Kitermelés: 9,28 g sárgaszínű kristály (az elméleti érték 85,6%-a). Dermedéspont: 110 —113 *C. A nyerstermék a következő lépésben közvetlenül felhasználható vagy diizopropií-éterből átkrsitályosítható. Ez utóbbi esetben színtelen kristályokat kapunk. N-(2-Hidroxi-etil)-4- [7-(3-meiil-5-izoxazolií)-hcptil-oxi]- 2-t: ofén-karhonsa v-amid(IV) 5,3 g (16,44 mmol) 4 - [7 - (3 - metil - 5 - ízoxazolii) - heptH-oxi] - 2 - tiofén karbonsavhoz 0 °C-on 15 ni! tionil-kloridot adunk és a reakcióelegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. Vízsugárszivattyűval végzett leszívatás után a maradékot 40 ml vízmentes diklóí-metánban vesszük fel és hozzácsepegtetünk 2,2 g (36,09 mmol) etanolamin 40 ml vízmentes diklör-merlnnai készült oldatát hűtés közben. 2 órás szobahőmérsékleten végzett keverés után lehűtjük, víz és diklór- inctáii között osztjuk meg, mimellclt n jobb fázisszétválasztás érdekében némi 2N líCl-at adunk, hozzá. Mindkét fázis visszarázása után a szerves fázist nátrium-szulfát/aktívszénen szárítjuk és bepároljuk. Kitermelés: 5,74 g barnaszínű kristály (az elméleti énék 95,6%-a). Dermedéspont: 56—57 “C (a nyerstermék kitermelési veszteség nélkül közvetlenül felhasználható az (I) általános képletű vegyület előállítására. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (1) általános képletű — ahol R. jelentése 1—4 szénatomos alkiiesoport, n értéke 6, 7 vagy 8, A jelentése (II) vagy (III) általános képletű csoport, és Rj jelentése hidrogénatom — új szubsztituált izoxazolszármazékok előállítására, a.:zaljellemezve, hogy valamely (IV) általános képleté — ahol a képletben R, és n jelentése, illetve értéke a fent megadott, B jelentése valamely (V) vagy (VI) általános képlet csoport, és R, jelentése a fent megadott — vegyületet vfzelvonó reagenssel cíklizáljunk. (Elsőbbsége: 1986. 05. 16.) 7. Az igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képlet ű vegyületet ciklizá!unk, ahoi B jelentése valamely (V) általános képletű csoport. (Elsőbbsége: 1986. 05. 16.) 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű vegyületet ciklizálunk, ahol R, jelentése melilcsoport és R Jelei tése hidrogénatom. [Elsőbbsége: 1986. 05. 16.) 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű vegyületet ciklizálunk, ahol RJelentése meitlcsoport, n értéket 7, B jelentése valamely (V) általános képletű csoport, és Il2 jelentése hidrogénatom. (Elsőbbsége: 1986. 05. 16.) 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű vegyületet ciklizálunk, ahol Rj jelentése metilcsoport, n értéke 7 és B jelentése valamely (VI) általános képletű csoport. (Elsőbbsége: 1986. 05. 16.) 6. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklizálást valamely inert oldószerben, tionil-klorid jelenlétében —5 °C és +5 C közötti hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1986. 05. 16.) 7 A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
