197003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izoxazolszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 197 003 6 A nyersterméket (11,9 g; az elméletinek 82%-a) diizopropil-éterből átkristályosítjuk. Kitermelés :5,2g halvány rózsaszínű kristály (az elméletinek 35,5%-a). Dennedéspont: 55—56 *C(diizopropil-éterből). 5-[7-(3-Metil-5-izoxazolil)r heptil-oxi)-2-íiofén-karbonsav (XII!) 0,98 g (2,90 mmol) 5 - [7 - (3 - metil - 5 - izoxazolil) - lieptil - oxi] - 2 - tioíén - karbonsav - meúlésztert 8 ml etanolban és 4 ml vízben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk és ebbe az oldatba belecsepegtetjük0,18 g (3,19 6 ml vízzel és 4 ml etanolial készült oldatát 10 perc alatt. Ezután még 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után nagyrészt bepároljuk, megosztjuk vfz-és éter között, és a vizes fázist 2N HCL-al pH= 1,5-re savanyítjuk meg. Háromszor, összesen 80 ml éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát/akü'vszénen szántjuk és bepároljuk. Kitermelés: 0,S0 g színtelen kristály (az elméleti érték 95,8%-a). Dermedéspont: 96—97 *C (diizopropil-éterből). N-[2-hidroxi~etil)-5-[7-( 3 -metil- 5-izoxazolil)-hepúl-oxi]-2-tiofénkarbonsa i >amtd(I V) 0,81 g(2,51 mmol) 5- {7 -(3 - metil - 5 - izoxazoli!) - heptil - oxij - 2 - tiofén - karbonsavhoz hűtés és keverés közben 2 ml tionü-kloriöot csepegtetünk lassan, amikoris egy átlátszó oldat képződik. Még 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a fölös tionil-kloridot vákuumban elvátávolítjuk. A maradékot 6 ml abszolút metilén-kloridban oldjuk és 15 *C hőmérsékleten 0,34 g (5,51 mmol) etanoíamín 5 ml abszolút metilén-kloríddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Még lóriig szobahőmérsékleten keverjük, némileg bepároljuk és víz, meg etil-acetát között osztjuk meg. A vizes fázist mégegyszer kevés etii-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, nátriumszuílát/aktív szénen szárítjuk és bepároljuk. Kitermelés: 0,81 g sárgás színű kristály (az elméleti érték 88,2%-a). Dermedéspont: 107-110 °C (acetonitrilből). 2, példa 5-( 7-[5-(4,5-Dihodro-2-oxazolil)- 2-tienil]-oxi-heptií}-3-meiil-i~oxazol 0,60 g( 1,64 mmol) N - (2 - hidroxi - etil) - 5 - [7 - (3 - metil - 5 - izoxazolil) - heptil - oxi] - 2 - tiofén - karbonsav - amidot (IV) 30 ml kloroformban oldunk és 0,3 g (2,54 mmol) tionil-kloridot adunk hozzá 0 °C- on. Ezután a reakcióelegyet 60 percig 0 °C-on keverjük és szárazra pároljuk. A maradékot telített nátrium-hidrokarbonát 6ldat és etil-acetát között osztjuk meg. Még kétszer extraháljuk etil-acetáltal, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulíát/akíívszénen szántjuk és bepároljuk. A nyerstermék oszlo pkromatográfiás tisztítása az 1. példában leírtak szerint történik. Kitermelés: 0,24 gszíntelen kristály (az elméleti érték 42%-a). Dermedéspont: 68-70 °C (diizopropil-éterből). 3. példa 5-[ 7-[2-(4,5-Dihidro-2-oxazolil)-4 - tienil]-oxi-heptil]-3-me,ül~izoxazol 2,06 g (5,62 mmol) N - (2 - hidroxi - etil) - 4 - [7 - (3 - metil - 5 - izoxazolil) - heptil - oxij - 2 - tiofén - karbonsav - amidot (IV) 5 ml tionil-kloridhoz adunk 0 “C-on. 10 percig keverjük (>°C-on majd ezután a fölös tionil-kloridot vákuumban melegítés nélkül eltávolítjuk. A maradékot telített nátrium-hidrogénkarbonát oldat és etil-acetát között osztjuk meg. Még kétszer extraháljuk et il-acetáttal, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát, (aktívszénen megszárítjuk és bepároljuk. A nyers olajat oszlopkromatográílávaí tisztítjuk (1:40; kovasavgél 60; szemcseméret 0,040—0,063; eiuens: 3:1 arányú etil-acetát/petroléter. Kitermelés: 0,52 g sárgás színű kristály (az elméleti érték 26,5%-a). Dermedéspont: 67—68 °C (diizopropil-éterből). A kiindulási anyag a következő módon állítható elő: 4-Hidroxi-2-tiofén-karbonsav-metilészter (XI) 50,0 g (0,347 mól) 4 - hidroxi - 2 - tiofén - karbonsavat és 58,3 g (0,694 mól) nátrium-karbonátot 900 ml abszolút 2-butanonban nitrogén alatt forrásig melegítjük és 20 percen belül 43,7 g (o,347 mól) dinietilszulfátot csepegtetünk hozzá. Még 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása meliert forraljuk. Ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot telített nátrium-karbonát oldat és éter között osztjuk meg. A vizes fázist még ötször, egyenként 80 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát/ aktívszénen szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Kitermelés: 49,6 g sárgás színű krsitály (90%). Dermedéspont: 84—85 °C (diizopropíl-éter/petroléterből). 5-{7-Jód~heptU)-melü-ízoxazol (IX) 16,66 g (77,23 mmol) 5 - (7 - klór - heptil) - 3 - mell - izoxazoli (Vili) és 12,75 g (85,06 mmol) nátriim-jodídot 110 nd vízmentes acetonban visszafolyaró hűtő alkalmazása mellett forralunk. 7 óra múlva az ’ H-NMR vizsgálat kb. 85%-os, 22 óra múlva kb. 89%-os átalakulást mutat. 27 óra múlva bepároljuk és diklór -metán meg víz (néhány ml 2N sósav hozzáadása mellett) között osztjuk meg. A vizes fázist 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
