197002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glutárimid származékok előállítására
15 197 002 16 2.0. példa 8-[2-( 5-nitro-l, 4-benzoáioxdn-2-ilmetil-amino)-etil]-8- -azaspiro[4,5]dekdn-7,9-dion A 13. példa szerinti eljárással, a megfelelő (II) és (III) kápletű kiindulási anyagokat alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti terméket. Op. 171 'C. Kitermelés: 71 t% (mint hidroklorid-só). 27. példa 8-[2-5-amino~szulfonii-l, 4-benzodioxdn - -2-il-metil-amino)-etil']-8-azaspiro[4,5]dekdn-7,9-dion A 13. példa szerinti eljárással, a megfelelő (II) és (III) képletű kiindulási anyagokat alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti terméket. Op. 172'C. Kitermelés: 72 t% (mint hidroklorid-stí). 22. példa 8-[2-(5-szulfo-l,4-benzodioxdn-2-il-metil-amino)-etilj-8-azaspiro[4,5]-dekdn-7,9-dion A 13. példa szerinti eljárással, a megfelelő (II) és (III) képletű kiindulási anyagokat alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti terméket. Op. 170 "C. Kitermelés: 73 t% (mint hidrokiorid-só). A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek farmakológiái hatásosságának igazolására az alábbi vizsgálatot végeztük. A 9. példa szerinti eljárással előállítható (±) - 8 - [2 - [(2,3 - dihidro - 1,4 - benzodioxán - 2 - il) - metil - amino/etil] - 8 - azaspiro [4,5] dekán - 7,9 - dión szorongás-elleni aktivitásának igazolására mértük a vegyületnek a 4-HT,A receptor kötési konstansát. A 4-HTia érzékelési helyek radioligand kötési vizsgálata során hím not motenzív Spraque—Dawley patkányok frontális cortexét kivágtuk, folyékony nitrogénben lefagyasztottuk és —20 'C-on tároltuk. A 4—8 patkányból származó szöveteket egy kinetikus Polytron segítségével ugyanolyan térfogati! pufferben (50 mM, pH 7,7) homogenizáltuk, a pelletet újra homogenizáltuk ugyanolyan térfogatú pufferben és az eljárást még hétszer megismételtük. A 2. és 3. centrifugálás között a szövethomogenizátumot 37 'C-on 10 percig inkubáltuk. A végső pelletet ugyanolyan térfogatú, 10 mM paragilint, 5,7 mM CaCl2-ot és 0,1 t% aszkorbinsavat tartalmazó Tris-pufferben szuszpendáltuk. Ezt a szuszpenziót 37 “C-on, 10 percig inkubáltuk és a kötési vizsgálatban való felhasználásig jégen tároltuk. 0,7 ml szövethomogenizátumot, 0,1 ml radioaktív ligandot és 0,1 ml megfelelő koncentrációjú vizsgálandó vegyületet pufferrel 1 ml végtérfogatra kiegészítettük és 37 'C-on 15 percig inkubáltuk. Az inkubálást Whatman GF/B szűrőn való gyors szűréssel, majd 3X5 ml jéghideg Tris-MC! pufferrel (50 mM, pH 7,0) való mosással megszakítottuk. A radioaktivitást Aquasol-Z (NEN)-vel történő extraháiás után mértük. A 4-HT1A érzékelési helyek megjelölésére használt radioligand neve [3H] - 8 - hidroxi - 2 - (di - n -propil - amino) - tetralin, koncentrációja 1 mM volt. Gyakorlatilag a fenti eljárást követve az alábbi vegyiileteket vizsgáltuk. Az eredményeket, melyek 3 külön mérés átlagát jelentik, p IC50 értékekben (a vizsgált vegyület azon log 10 koncentrációja, mely specifikus kötést 50%-ban gátolja) fejeztük ki. Vizsgált vegyület 4-llT1A kötési affinitás patkány-agyi cortexben 73005 8,3 73650 9,1 72417 7,3 Buspiron 7,5 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű glutárimid-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, e képletben R, ésRjmindegyike egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, 1—4 szénatomos alkoxiesoportot, haíogénatomot, nitrocsoportot, hidroxilcsoportot, —S03H, —S02NII2 csoportot jelent, vagy R, és R2 együtt az 1,2- vagy 3,4-helyzetben fuzionált fenilcsoportot alkot, azzal a feltétellel, hogy abban az esetben, ha Rj és R2 azonos, akkor ezek mindegyike hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, 1—4 szénatomos alkoxiesoportot, hidroxilcsoportot vagy halogénatomot képvisel; A és B oxigénatomot vagy oxigénatomot és nitrogénatomot jelent; Rj hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxi - etil - csoport; n értéke 2, 3, 4, 5; míg R4 és Rj metilcsoportot jelent vagy együtt ciklopentán vagy ciklohexán-gyűrűt alkot, azzaljellemezve, hogy valamely (II) általános képletű nukleofil-vegyületet, amelyben R,, R2, R3, A és B jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel, amelyben n, R, és R5 jelentése a fenti, L pedig valamely távozó csoport, reagáltatunk 1—24 óra hosszat, 25 °C és 150 *C közötti hőmérsékleten és a terméket elkülönítjük, kívánt esetben a kapott (I) képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1985. 07. 26.) 2. Eljárás (1) általános képletű glutárimid-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, e képletben R, és R2 mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, 1—4 szénatomos alkoxiesoportot, halogénatomot, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
