197002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glutárimid származékok előállítására
11 197 002 12 BNP-K+ só nyomokat szilikagéíen történő gyors szűréssel eltávolítjuk 97:3 arányú AcOEt/MeOH- elegv segítségével és így 0,44 g tiszta szabad bázist kapunk. A hidrokloridsőt Et20-ban képezzük és EtOH-ból átkristályosítjuk, így fehér színű kristályokat kapunk termékként. Op. 200 °C. [oc]“ - -44,8" (HjO, c - 0,460). Lényegében ugyanezzel a módszerrel dolgozunk, de (—)binaftü-foszforsavaí (BNP) használunk (+)BNP helyett és így a fennmaradó enantiomert kapjuk: (+)3 - [4 - (1,4 - benzodioxan - 2 - il - metil - amino)butilJ - 8 - azaspiro[4,5}dekán - 7,9 - dión. HC1 sót állítunk elő. Op. 199 °C. [ex]“ - +45,1” (H20, c = 0,480). 9, példa 8-[2-(l,4-benzodioxan-2-il-metil-ammo) etílj-8-azaspiro[4,5]-dekdn-7,9-dión A 2 - amino - inetil -1,4 - benzodioxán (1 egyenérték) vegyíiletet feloldjuk száraz dimetü-formamidban (DMF), majd kálium-karbonátot adunk hozzá feleslegben. Ezt követően 1 egyenértéknyi N - (2 - toziloxi - etil) - 3,3 - íetrametilén - glutárinűdet 25 ml száraz dimetil-formamidban oldva keverés közben, közömbös légkörben lassú ütemben hozzáadunk az elegyhez. Az elcgyet éjszakán át keverjük 120 "C-on, a szilárd anyagot kiszűrjük és a dimetil-formamidot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk és 5%- os HCl-oldattal exíraháljuk. A savas kivonatot kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és etii-acetáttal extraháljuk. A keletkező szerves kivonatot telített konyhasó-oidattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így sárga színű olajat kapunk. Ezt a nyers anyagot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagéíen, az eluálást AcOEt-tel végezzük és így a tiszta cím szerinti vegyüíetet kapjuk. A hidrokioridsót izopropanolban képezzük 1 egyenértéknyi tömény liidrogénkloriddal. Izopropanolból való átkristályosítás után fehér színű kristályos terméket kapunk. Op. 177 "C. Lényegében ugyanezen eljárás szerint járunk el, de N - (3 - toziloxi - n - propil) - és N - (5 - toziloxi - n - pentil) - 3,3 - tetrametilén - glutárimidei használunk N - (2 - toziloxi - etil) - 3,3 - tetrametilén - glutárimid helyett, így a 8 - [3 - (1,4 - benzodioxan - 2 - il - metil - amino) - n - propilj - 8 - azaspiro[4,5]dekán - 7,9 - diont kapjuk. Op. 176 *C, továbbá a 8 - [5 - (1,4 - benzodioxán - 2 - il - rnetil - amino) - n - pentil] - 8 - azaspiro - [4,5 jdekán - 7,9 - diont állítjuk eiő. Op. 156 "C. 2,3-dihidro-naftofl, 2bJ-p-dioxin-2 és 3-il-nitril 2g(ll,2mmol) 1,2 -dihidroxi-naftalint,0,95 ml 2-klór-akrilnitriltés4,9 g(35,4 mmol) kálium-karbonátot együtt keverünk 40 ml száraz acetonban argongáz légkörben és az elegyet 18 óra hosszat visszaíolyatás közben melegítjük. A szilárd maradékot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradék vöröses színű olajat etil-acetátban oldjuk és az oldatot egymás után mossuk vízzel, híg káliuinhidroxid-oldattal, hidrogénklorid-oldattal és telített konyhasó-oldattal, majd nátrium-szulfát felett szárftjuk és szárazra pároljuk. Az így kapott 2,17 g olajat kromatográfiásan tisztítjuk szilikagéíen, az eluálást 2:1 arányű toluol/hexán-eleggyel végezzük, így 1,58 g fehér színű szilárd anyagot kapunk, amely a lehetséges két izomer elegye. Kitermelés 67%. 10. példa 11. példa 2- és 3-(amino-metil)-2,3- -dihidro-nafto[ 1,2, b)-p-dioxin Az előző példa szerint előállított 2,3 - dibidronafto - [l,2,b] - p - dioxin - 2- és - 3 - il - nitrilt feloldjuk 30 ml száraz THF-ben. Az oldatot lassú ütemben hozzáadjuk 0,45 g (11,2 mmol) LiAll!4 vcgyiilct 5 ml száraz THF-el készített szuszpenziójához 0 "Cion argongáz légkörben. Az elegyet 3 óra hosszat keveijük szobahőmérsékleten, telített ammónium-klorid-oldattal hidrolizáljuk, metilén-kloriddal hígítjuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A kapott olajat, amely az elegy bepárlása után keletkezik és mennyisége 1,61 g, kromatografáljuk szi- Iikagélen, az eluálást 9:1 arányú CH2Cl2/MeOH- eleggyel végezzük, hogy a két csaknem tiszta szétválasztott izomert kapjuk. 12. példa 8-[4-( 2,3-dihidro-nafto [1,2, b]-p-dioxin-2-il-metil-amino)-butil]-8-azaspiro [4,5]dekán-7,9-dion 0,676 g (3,1 mmol) 2-amino-metil-2,3-dihidronafto{l,2-b]-p-dioxint, 1,096 g (3,1 mmol) (Ifi) képletű vegyület (n — 4; R4, R, — ciklopentil) jodidját és felesleges mennyiségű kálium-karbonátot összekeverünk 30 ml száraz dimetil-formamidban (DMF) argongáz légkörben. Az elegyet 17 óra hoszszat 100 °C-on melegítjük, utána szűij ük és a DMF-et lepároljuk. A maradék olajat AcOEt-bcn okijuk, vízzel mossuk és hígított hidroklorid-oldattal extraháljuk. A keletkező oldatot meglúgosítjuk és AcOEt-tel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
