197002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glutárimid származékok előállítására
9 197 002 10 lyatás közben melegítjük 20 óra hosszat. Az elegyet lehűtjük, az oldószert lepároljuk és a maradékot etilacetátban oldjuk. A szerves fázist 5%-os HCl-oIdattal, 5%-os NaOH-oldattal, majd telített konyhasóoldattal mossuk, és nátriumszulfát felett szántjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk ragadós, sárga színű olaj alakjában 68,1 g mennyiségben. A terméket kromatografáljuk és az eluálást 5: 3 arányü etil-accíát/ metilén-klorid-eleggyel végezzük, így színtelen olajat kapunk 43 g mennyiségben, amely tiszta (V) képletű vegyület. Kitermelés 56%. 6. példa N-(4-toziloxi-hutil)~- 3,3-ietrametilén-glutárimid 43 g (179,6 mmol) N - (4 - hidroxi - butil) - 3,3 - tetrametilén - glutárimidet feloldunk 600 mi piridinben. Az oldathoz. 50 g kálium-karbonátot adunk. Ezután az elegyet 0 °C-ra hűtjük jeges f ürdőben és 36,5 g (197,5 ml) tozil-kloridot adunk hozzá lassú ütemben közömbös légkörben. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 0 °C-on, 4,5 óra hosszat pedig szobahőmérsékleten keverjük. A reakció végét vékonyrétegkromatográf iával mutatj u k ki. A szervetlen sókat szűréssel eltávolítjuk, a piridint vákuumban lepároljuk és az olajos maradékot metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot vízzel, vizes nátrium-karbonát-o’dattal és ismét vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk, így 55,2 g (81 %) nyers, vörös színű olajat kapunk. Az olajat szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 5:1 arányú CH2Cl2/AcOEteleggyel végezzük és így 39,7 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű olaj alakjában, amely állás közben kikristályosodik. Kitermelés 58%. Op. 58 *a 7. példa 8-{4-(l,4-benzodioxan-2-il-metil-amino)-butil]-8-azaspiro[4,5]-dekán - 7,9-dion 0,97 g (4,8 mmol) 2 - aminometil -1,4 - benzodioxán vegyületet feloldunk 5 ml száraz dimetil-formamidban és 2 g kálium-karbonátot adunk az oldathoz. Ezután 1,84 g (4,8 mmol) N - (4 - tozil - oxi - butil) -3,3 - tetrametilén - glutárimid 25 ml száraz dimetilformamiddal (DMF) készített oldatát adjuk az eiegyhez keverés közben inertgáz légkörben. Az elegyet éjszakán át keverjük 120 "C-on. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és a DMF-et csökkentett nyomáson lepároljuk. Az olajos maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel mossuk, 5%-os HCl-oldattal extraháljuk, kálium-karbonáttal meglűgosftjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatot végül telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így sárga színű olajat kapunk. Ezt a nyers anyagot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, az eluálást 5:1—1:1 arányü AcOEt/MeOU-elcggyei végezzük, így 160 mg tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. További tiszta anyagot kapunk az első kivonatokból. A sót HC!/ EtjO-elegyben képezzük és izopropanol(etil - acetát)éter - elegybőí átkristályosítjuk, így gyengén sárga tűkristályokat kapunk. Op. 191 *G Lényegében ugyanezzel a módszerrel, de N - meri! - 2 - amino - metil - 1,4 - benzodioxán W - etil - 2 - amlno - metil - 1,4 - benzodioxán N - n - propil - 2 - amino - metil -1,4 - benzodioxán vagy N - izopropii - 2 - amino - metil - 1,4 - benzodioxán vegyületek felhasználásával 2 - amino - metil - 1,4 - benzodioxán vegyület helyett, a következő vegyüíeteket kapjuk: 8 - [4 - (1,4-benzodioxán-2 - íl-metil -N- metil - amino) - butil] - 8 - azaspiro[4,5]dekán - 7,9 - dión - hidroklorid. 0,75 H20 sót. Op. 50 *C. 8 - [4 - (1,4 - benzodioxán - 2 - il - metil - N - etil - amino) - butil] - 8 - azaspiro[4,5]dekán - 7,9 - dión - oxalát. 0,5 H20 sót. Op. 136 *C 8 - [4 - (1,4 - benzodioxán - 2 - il - metil - N - n - propil - amino) - butil] - 8 - azaspiro[4,5]dekán - 7,9 - dión - oxalát sót. Op. 121 *C, és 8 - [4 - (1,4 - benzodioxán - 2 - il - metil - N - izopropii - amino) - butil] - 8 - azaspiro[4,5] dekán - 7,9 - dión - oxalát sót. Op. 133 *C. Lényegében ugyanezzel a módszerrel, de a 2 - aminő - metil - 1,4 - benzoxazin vegyület használatával 2- amino - metil - 1,4 - benzodioxán vegyület helyett, a 8 - Í4 - (1,4 - benzoxazin - 2 - i! - metil - amino) - butilj- 8 - azaspiro[4,5]dekán - 7,9 - diont kapjuk. op. isrc. Lényegében ugyanezzel a módszerrel dolgozunk, de N - (4 - toziloxi - butil) - 3,3 - dimeti! - glutárimidet használunk N - (4 - toziloxi - butil) - 3,3 - tetrametilén- glutárimid helyett és így az N - [4 - (1,4 - benzodioxan - 2 - il - metil - amino) - butilj - 3,3 - dimetií - glutarimid - hidrokloridsőt kapjuk. Op. 153 ”C. 8. példa (-)8-[4-(l,4-benzodioxan-2-il-metil-amino)-butií]-8-azaspiro-[4,5]dekdn-7,9-dion 0,91 g 8 - [4 - (1,4 - benzodioxán - 2 - il - metil - amino)butil] -8 -azaspiro[4,5jdekán-7,9 -diontfeloldunk aceton/ízopropanol-elegyben. Ezután 0,82 g (+)binafíil-foszforsavat (BNP) oldunk acetonban és hozzáadjuk az előző oldathoz, így fehér színű kristályos anyag képződik, amelyet szűréssel elkülönítünk, izopropilalkohollal, EtOH-val és acetonnai mosunk. A keletkező maradékot vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót kálium-karbonáttal meglűgosftjuk. Az így kapott szabad bázist etil-acctátta! extraháljuk. A szerves kivonatot szárítjuk és bepároljuk, így nyers, optikailag dús szabad bázist kapunk. A visszamaradó 5 10 15 20 25 39 35 40 45 50 55 60 65 6
