197002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glutárimid származékok előállítására
7 197 002 8 felületaktív anyagokkal vagy más elfogadható gyógyszerészeti segédanyagokkal vagy azok nélkül. A különböző olajok közül, amelyek használhatók a gyakorlatban, megemlítjük a petróleumot, az állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajokat vagy zsírokat, így a földimogyoróolajat, szójababolajat és az ásványolajat. Általában a víz, sóoldat, vizes dextróz és a rokon cukoroldatok, etanol és glikolok, így a propilénglikol vagy a polictilénglikol előnyös folyékony vivőanyagok különösen befecskendezhető oldatok számára. A következőkben a találmányt kiviteli példákon részletesen is bemutatjuk. 1. példa 2-ciano-l,4-benzodioxdn 12g(G,ll mól)pirokatechin,41,l g(0,3mol)káliumkarbonátot és 8 ml (0,1 mól) 2-kIór-akril-nitrilt összekeverünk 200 ml acetonban és azelegyet 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük nitrogéngáz légkörben. Ezután az elegyet lehűtjük, a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Az olajos maradékot metilénkíoridban oldjuk, vízzel, 5%-os kálium-hidroxid-oldattal, és 5%-os hidrogénklorid-oldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A maradék 15,73 g olajat ezután 120°C/0,05 Hgmm-en desztilláljuk és így 13,25 g színtelen olajat kapunk, amely azután kikristályosodik és így a cím szerinti vegyülethez jutunk. Kitermelés 83%. Op. 54 *C. NMR(CDCL,,60 MH£):6,85 ppm (b.s., 4 H, aromás), 5,05 ppm(t, 1 H,CH),4,25 ppm(d, 2H, CH2). 2. példa 2-aminc-metil-l,4-benzodioxdn 13,2 g (82 mrnol) 2-ciano-l,4-benzodioxán vegyületet feloldunk 150 ml száraz tetrahidrofuránban (THF) és az oldatot 0 °C-on nitrogéngáz légkörben cseppenként hozzáadjuk 4,91 g (122 mmol) LiAlH4 100 ml szárazTHF-el készített szuszpenziójához. Az eiegyeí visszafolyatás közben melegítjük 1,5 óra hosszat és utána jeges fürdőben lehűtjük. A hidrolízist úgy végezzük, hogy cseppenként hozzáadunk az elegyhez telített NH4Cl-oldatot. Ezt követően száraz nátrium-szulfátot adunk az elegyhez és a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, majd az oldószert 1cpároljuk. Ily módon 10,1 g sárga színű olajat kapunk. A hidrokloridot úgy készítjük, hogy' HCL-gázt használunk vízmentes Et20-bao. A kapott szilárd cím szerinti terméket átkristályosítjuk MeOH/AcOEtelegyből. Kitermelés 60%. Op. 220 °C. 2-(N-izopropil)-amino-metil-1,4-benzodioxdn 1 g (6 mmol) 2 - amino - metil -1,4 - benzodioxán (II, R3 = H) vegyületet, 67 ml izopropil-jodidot és feleslegben kálium-karbonátot acetonitrilbe keverünk és az elegyet keverés közben visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük 48 óra hosszat. A szilárd maradékot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet betöményftjük, így 1,34 g nyers, vörös színű olajat kapunk. Az olajat kromatografáljuk szilikagélen (8:92 arányú MeOH/CH2CLj eluálószer használata mellett) és így 0,97 g tiszta terméket kapunk 78%-os kitermeléssel. A hidrokloridot átkristályosítjuk i-PrOH/AcOEtelegyből és így fehér színű kristályos termékhez jutunk. Op. 188 “C. 3. példa 4. példa 2-(N-n -propil) -amino-metil-1,4-benzodioxdn a) 0,826 g(5 mmol) 2-amino - metil -1,4- benzodioxán (II, Rj—H) vegyületet feloldunk 25 ml metilén-kloridban argongáz légkörben és az oldatot 0 'Cion kevetjük. Ezután 0,5 ml (5,5 mmol) propionilkloridot 5 ml metilén-kloridban oldva cseppenként hozzáadunk az oldathoz. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A szerves oldatot ezután vizes kálium-karbonát-oldattal és hígított hidrogénklorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 1:1,5 arányú AcOEt/ CH2Cl2-eleggyel végezzük és így 1,05 g cím szerinti terméket kapunk. Kitermelés 95%. • b) 1,05 g (4,75 mmol) fenti nmidot feloldunk 25 ml száraz tetrahidrofuránban (THF) és utána az oldatot lassú ütemben argongáz légkörben hozzáadjuk 0,284 g (7,12 mmol) LiAlH4 5 ml száraz THF-el készített oldatához. Az elegyet 4,5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A felesleges hibridet hidrolizáljuk telített ammónium-klorid-oldattal. Az elegyet ezután száraz nátrium-szulfáton szüljük, és a szűrletet betöményítjük, ily módon 1,25 g színtelen olajat kapunk. Az olajat extrahálással tisztítjuk és így 0,85 g (86 %) 2 - (N - n - propil) - amino - metil -1,4 - benzodioxán vegyületet kapunk. A hidrokloridot izopropanolból átkristályosftjuk. Op. 184 *C. 5. példa N-(4-hidroxi-butil)-3,3-tetrametilén-glutdrimid 30 ml (318,9 mmol) 4-hidroxí-butil-amint hozzáadunk 56,35 g (335 mmol) 3,3 - tetramctilén - glutársavanhidrid 650 ml száraz toluollal készített oldatához. Az elegyet Dean—Stark-készülékkel visszafo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
