197002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glutárimid származékok előállítására
5 197 (‘02 a a benzil- vagy metilcsoportok és az eltávolításukat a megfelelő (II) általános képletű vegyületekről bármely általában ismert alkalmas módszerrel, így a benzilcsoport katalitikus redukálásával vagy valamely savval, így hidrogén-bromidda! vagy bór-tribromiddal való kezeléssel végezzük. A (111) általános képletű vegyüietek lehasítható csoportja a szakterületen ismert bármely ilyen célra alkalmas csoport lehet, így például valamely kénsavvagy szulfonsav-észter, így egy tozilát (OTS) vagy mezilát (OMS); jodid, bromkí vagy klorid, vagy egy hidroxicsoport. Olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben L jelentése tozilát, ügy állíthatunk elő, hogy valamely (VI) általános képletű megfelelő alkoholt, amelyben R4, R3 és n jelentése az előzőekben megadott, valamely bázissal, így káliumkarbonáttal kezelünk és ezt követően kis móiíeleslegben tozil-kloridot adunk hozzá. A reakcióhőmérséklet —78 ”C-tól körülbelül 60 'C-ig terjed és előnyösen 0°C és szobahőmérséklet között van. A reakció körülbelül 1 óra és körülbelül 12 óra alatt lejátszódik a reakcióban résztvevő anyagoktól, á hőmérséklettől és az oldószertől függően. Alkalmas oldószerek a dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, aceton, aromás oldószerek, így a benzol, toluol vagy xilol, éteroldószerek, így a dietil-éter, tetrahidrofurán (HF) vagy az l,2-dimetoxi-etán(DME). Előnyösen alkalmazunk hidrogénhalogenidet megkötő szert annak érdekében, hogy reagáljon a reakció során képződő hidrogénhalogeniddel. Erre a célra egy vagy' több mólegyenértéknyi szerves nitrogénbázist alkalmazhatunk. Alkalmas szerves nitrogénbázisok a tri(rövidszénláncü a!kil)nminok, így a trietil-amin, vagy valamely aromás amin, így' a piridin, pikolin vagy a kollídin. A piridínt, a pikolint és a kollidint nagy feleslegben alkalmazhatjuk a reakció-oldószer hatásának a segítésére. A (VI) általános képletű alkoholokat úgy állíthatjuk elő, hogy megközelítően mólegyenértéknyi mennyiségben reagáltatunk valamely (VII) általános képletű hidroxi-alkilamint, amelyben n értéke az előzőekben megadott, egy (VIII) általános képletű gluíársavanhidriddel, amelyben R, és Rs jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik. Előnyösen a hidroxiamint vagy a gluíársavanhidridet kis feleslegben alkalmazzuk. Abban az esetben, ha a reakciót valamely oldószerben, fgy benzolban vagy toluolban vételezzük ki, akkor a reakció folyamán képződő vizet folyamatosan eltávolíthatjuk, péidáu! egy Dean—Stark készülékkel, mimellett az amidálási reakciót teljessé tesszük. A reakciót az elegy visszafolyatási hőmérsékletén 12—24 óra alatt hajtjuk végre. A nyers terméket ezt követően az oldószer eltávolításával elkülöníthetjük. Az (I) általános képletű vegyüietek hasznos gyógyászati szerek hatóanyagai lehetnek, mivel szorongásellenes és vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. Ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó készítmények beadhatók orálisan, parcnterálisan, így szubkután, intravénásán, intramuszkuiárisan vagy intraperitoneálisan vagy rektálisan. E vegyületeket tartalmazó készítményeket előnyösen orálisan adjuk be. A beadott űj hatóanyagok mennyisége változik a betegtől, a beadás módjától, a kezelésre szoruló beteg szorongásos állapotának a súlyosságától és a magas vérnyomás nagyságától függően és bármely hatásos mennyiség lehet. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket hatóanyagként tartalmazó készítményeket célszerű naponta többször is bead ni a betegnek a beteg állapotának és a beadás módjának megfelelően Orális beadásnál szorongásos beteg kezelésére az (I) általános képletű hatóanyag mennyisége 0,005— 10 mg/kg testsúly naponta, előnyösen 0,05—5 mg/ kg testsúly/nap. Az olyan (I) általános képletű hatóanyagok előnyös szorongás elleni adagja, amelyekben Rj, R2 és R3 hidrogénatom, A és B oxigénatom, n érteke 4, míg R4 és Rs együtt ciklopentán-győrűt alkot, körülbelül 0,1 mg/kg testúly/nap. A gyógyszerkészítmények egységadag formában 1—50 mg hatóanyagot tartalmazhatnak és naponta egy vagy több alkalommal adhatók be. Parenterális beadásra az (I) általános képletű hatóanyag szorongás elleni adagja körülbelül 0,005—10 mg/kg testsúly naponta, előnyösen 0,05—5 mg/kg testsúly/nap. Valamely parenterális készítmény egységadag formában 0,1—10 mg hatóanyagot tartalmazhat és naponta egyszer vagy' többször alkalmazható. Az (I) általános képletű hatóanyag vérnyomáscsökkentésre szolgáló hatásos mennyisége körülbelül 0,005—10 mg/kg testsúly naponta, előnyösen pedig 0,05—5 mg/kg testsúly/nap. Valamely magas vérnyomás ellenes készítmény egységadag formában körülbelül 1—50 mg hatóanyagot tartalmaz, előnyösen körülbelül 5—25 mg hatóanyagot foglal magában és naponta egyszer vagy többször adható be. Szorongásos tünetek kezelésére az (!) általános képletű hatóanyagokat tartalmazd készítményeket humánbeíegeknek adjuk be. A magas vérnyomás csökkentésére a készítményeket melegvérű állatoknak, például madaraknak. így csirkéknek és pulykáknak, ezenkívül más melegvérűeknek, így juhoknak, lovaknak, szarvasmarháknak, sertéseknek, kutyáknak, macskáknak, patkányoknak és egerek, elsősorban pedig embereknek adhatjuk be. Orális beadásra az (1) általános képletű hatóanyagokat tartalmazó készítmények szilárd vagy folyékony szerek, így kapszulák, pilulák, tabletták, pasztillák, olvadékok, porok, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. A szilárd egységadag formákat általában kapszulák vagy tabletták alakjában használjuk. A kapszulák rendszerint zselatin-típusúak és tartalmaznak még segédanyagokat, felületaktív anyagokat, csűsztatóanyagokat és közömbös töltőanyagokat, így laktózt, szukrdzt és kukoricakeményftőt is. Más kiviteli alakoknál az (I) általános képletű hatóanyagok tablettázhatók hagyományos tablettaalapokkal, így laktózzal, szukrózzal és kukoricakeményítővel, kombinálva kötőanyagokkal, így gumiarabicummal, kukoricakeményítővel vagy zselatinnal, szétesést elősegítő anyagokkal, fgy burgonyakeményítővel vagy alginsawal, vagy csúsztatóanyagokkal, fgy sztcaiinsawal vagy magnéziuni-sztcaráttaí. Parenterális beadásra az (I) általános képletűhatóanyagok oldatának vagy szuszpenziójának, amelyeket fiziológiailag elfogadható h/gftóanyaggal készítünk, befecskendezhető formáit állíthatjuk elő gyógyszerészeti vivőanyaggal. Alkalmas hígítók vagy vivőanyagok a steril folyadékok, így a víz vagy olajok, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
