197001. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 197 001 12 13. példa 6 - (4 - Hidrcxi ■ 1 - pipcridinil) - N - (IFI - 5 - tetrazolil) pirazin - 2 karboxamid 1,13 g 6 - kiér - N - (1H - 5 - tét rázol il) - pipcrazin - 2 - karboxamid 20 ml etanollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 1,52 g 4-hidroxipiperidint és az elegyet vísszafolyatás közben melegítjük 6 óra hosszat. A reakcióelegy pH-ját 3-ra állítjuk be etanolos hidrogénklorid-oldattal. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetü-szulfoxid/metanol-elegybői átkristályosftjuk. Ily módon 1,00 g kívánt vegyületet kapunk halványsárga kristályok alakjában. Op. 259,5-251 *C (bomlik). Analízis CnHS4N8Oi képletre számított: C 45,51, II 4,86, N 38,60%; talált: €45,35, H 5,15, N 38,57%. 14. példa 6 - (4 - Morfolinil) - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin -2- karboxamid (a) 2,26 g 6 - klór ~N-(lH-5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid 30 ml etanollal készített sziiszpenziójához hozzáadunk 4,36 ml morfolint és az elegyet visszafolyatás közben melegítjük 18 óra hosszat. A reakcióelegy pH-ját tömény hidrogénkioridoldattal 2-re állítjuk. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetil-szulfoxid/metanoi-elegyből átkristályosítjuk, így 2,06 g kívánt terméket kapunk sárga színű tűkristályok alakjában. Op. 276-278 *C (bomlik). Analízis CioHi2N802 képletre számított: C 43,48, H 4,38, N 40,56%; talált: €43,47, H 4,56, N 40,70%. (b) 2,50 g 6 - (4 - morfoliril) - pirazin - 2- karbonsav 50 mi tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben 0 ‘C-on egymás után hozzácsepegtetünk 3,60 ml trietil-amint és 1,60 ml pivaloil-kloridot. Az elegyet 1 őrá hosszat 0 °C-on kevetjük és 1,12 g 5-amino-lH-tetrazolt adunk az elegyhez, majd az egész reakcióelegycí 1 óra hoszszat szobahőmérsékleten, 12 óra hosszat pedig visszafolyatási hőmérsékleten keverjük, illetve melegítjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetil-szulfoxid/metanolelegybői átkristályosftjuk, így 1,74 g kívánt vegyületet kapunk sárga színű tűkristályok alakjában. A kapott kristályok megegyeznek az (a) pontban előállított termékkel. 15. példa 6 - (4 - Metil -1 - piperazinil) - N - (1H - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 karboxamid - hidroklorid - hidrát 2,26 g 6 - klór - N - (1H - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid 30 ml etanollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 5,55 ml N-metil-piperazint és az elegyet visszafolyatás közben melegítjük 6 óra hosszat. Ezután a reakcióelegy pH-ját t-ie állítjuk etanolos hidrogénklorid-oldattal. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és dimetiisziílfoxid/metanol-elegyből átkristályosftjuk. Ily módon 2,27 g kívánt vegyületet kapunk halványsárga kristályok alakjában. Op. 246—250 *C (bomlik). Analízis CuiIijN9O.HCl.H2O képletre számított: €38,43, II 5,28, N 36,67%; talált: €38,62, H 5,15, N 36,71 %. 16. példa 6 - (Fenil - amino) - N - (Ili - 5 - tetrazolil) -pirazi 1 - 2 - karboxamid 1,13 g 6 - klór - N - (1H - 5 - tetrazolil) - pirazi i - 2 - karboxamid 5 ml dimetil-szulfoxiddal kész ftett szuszpenziójához hozzáadunk 4,55 ml anilint és az elegyet 17 óra hosszat melegítjük 80—90 °C- on. Ezután vizet és 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk a reakcióelegyhez és a vizes alk ilikus oldatot kloroformmal mossuk. A vizes réteget szűrjük és a szűrlet pH-ját 3-ra állítjuk be 13%-os hidrogénklorid-oldattal. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és climetil-szulfoxid/etano!-elegybői álkrislályosítjuk. Ily módon 0,80 g kivin! vegyületet kapunk sárga színű tűkristáíyok a-akjában. Op. 290—293,5 °C (bomlik). Analízis Ci2HiUNbO képletre számított: C 51,06, H 3,57, N 39,70%; talált: C 51,16, H 3,86, N 39,68%. 17. példa 6 -1(3 - Klór -feni!) - amino] - N - (111 - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid 1,13 g 6 - klór - N - (Hí - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid 10 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 5,39 ml in-klór-anilint és az elegyet 80—90 °C-on melegítjük 76 óra hosszat. Ezután vizet és 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk az elegyhez, és a ’ízes, alkalikus oldatot kloroformmal mossuk, a vizes réteget szűrjük és a szűrlet pH-ját 3-ra állítjuk be 10%-os hidrogénklorid-oldattal. A kivált cspadékot szűréssel elkülönítjük és dimetil-formamid/ utanol-elegyből átkristályosftjuk, így 0,34 g kívánt vegyületet kapunk sárga színű kristályok alakjában. Op. 281-289 °C (bomlik). Analízis Ci2H9ClN(iO képletre számított: C 45,51, H 2,86, N 35,38%; talált: C 45,26, H 3,10, N 35,03%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
