197001. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 197 001 10 21,6 g 6 - (1 - pírrolídinil) - N - (1H - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamidot feloldunk 110 ml víz és 29,8 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxidoldat elegyében. Ezután a vizes oldathoz 465 ml etanolt adunk és az elegyet 1 óra hosszat 0 "C-on hűtjük. A keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük és vizes etanolbó! álkristályosítjuk, így 17,6 g nátriumsót kapunk sárga színű oszlopok alakjában. Op. >300 °C. 'H-NMR (D20): 6: 1,73-1,95 (4H, m), 3,14-3,40 (411, m), 7,82 (IM, S), 8,09 (111, S). IR-spektrum (KÓr): 1704 cm-*.; Analízis QoHnNgO Na képletre számított: C 42,56, H 3,93, N 39,70%; talált: C 42,44, H4,16, N 39,89%. 9. példa 6 - (1 - Piperidinil) - N - (1H - 5 - teírazolil) - pirazin -2- karboxamid (a) 30 g 6 - klór - N-(lH-5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid 270 ml etanollai készített szuszpenziójához hozzáadunk 39,4 ml piperidint és az elegyet 15 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegy pH-ját etanolos hidrogénklorid-oldattal 3-ra állítjuk be. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetil-szuLfoxid/ metanol-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 26,4 g kívánt vegyületet kapunk sárga színű oszlopok alakjában. Op. 247-250 °C (bomlik). Analízis CuH, ,N80 képletre számított: C48,17, H5,14, N 40,85% talált: C 48,12, H 5,38, N 40,93% (b) 1,28 g 6 - (1 - piperidinil) - pirazin - 2 - karbonsav 18 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben 0 °C-on egymás után hozzácsepegtetünk 0,95 ml trietil-amint és 0,84 ml pivaloil-kloridot. Ezután az elegyet 1 óra hosszat keverjük 0 °C-on és utána hozzáadunk 5-aminolH-tetrazoIt, majd a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük és utána visszafolyatás közben melegítjük 12 óra hosszat. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetil-szulfoxid/metanol-elegyből át kristályosítjuk, így 0,55 g kívánt terméket kapunk sárga színű oszlopok alakjában. A kapott kristályos anyag egyezik az (a) pont szerint előállított termékkel. 6 - (1 - Pírrolídinil) - N - (III - 5 - teírazolil) --pirazin -2- karboxamid - ndtriumsó 10. példa 6 - (3 - Metil -1 - piperidinil) - N - (1H - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid 1,13 g 6 - klór - N - (1H - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2. - karboxamid 20 ml benzollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 2,94 ml 3-metil} iperidint és az elegyet visszafolyatás közben melegítjük 6 óra hosszat Ezután a reakcióelegyet bepátoljuk, a maradékhoz etanolt adunk, majd az etanolos oldat pH-ját etanolos hidrogénklorid-oldattal 3-ra állítjuk be. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetil-szulfoxid/metanol-elegyöői átkristályosítjuk. Ily módon 0,81 g kívánt terméket kapunk halványsárga színű oszlopok alakjáoan. Op. 236,5-238,5 *G Analízis Cl2H|6NjiO képletre számított: 0 49,99, 115,59, N 38,87%; talált: 0 49,77, H 5,77, N 38,79%. 11. példa 6 - (4 • Metil -1 - piperidinil) - N - (1H - 5 - tetrazolil) - pirazin -2- karboxamid 1,13 g 6 - klór - N - (1H - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid 20 ml benzollal készített szuszpenzíójához hozzáadunk 2,96 ml 4-metilpiperidint és az elegyet 5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz etanolt adunk és utána az etanolos oldat pH-ját 3-ra állítjuk be etanolos hidrogénklorid-oldattal. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetil-szulfoxid/metanol-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 1,02 g kívánt vegyületet kapunk sárga színű oszlopok alakjában. Op. 246,5-248,5 °C (bomlik). Analízis C^H^NgO képletre számított: C 49,99, H 5,59, N 38,87%; talált: C 49,72, H 5,94, N 38,91%. 12. példa 6 - (3 - Hidroxi -1 - piperidinil) - N - (1H - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 karboxamid 1,13 g 6 - klór - N - (1H - 5 - tetrazolil) - piperazin - 2 - karboxamid 20 ml etanollai készített szuszpenziójához hozzáadunk 1,52 g 3-hidroxipiperidint és az elegyet 6 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegy pH-ját 3-ra állítjuk be etanolos hidrogénklorid-oldattal. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetií-szulfoxid/metanol-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 0,93 g kívánt vegyületet kapunk sárga színű kristályok alakjában. Op. 257-259 *C (bomlik). Analízis C„HMN*02 képletre számított: C 45,51, H4,86, N 38,60%; talált: C 45,41, H5,16, N 38,42%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
