197000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusosan szubsztituált indol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítrmények előállítására
17 197 000 18 az így keletkezett aminból a 3 - (4 - hidrazino - fenil) - 4 - metil - 1,2,4 - triazol - 5 - ont állítjuk elő és a redukció után nyert szuszpenziót a hidrazin elkülönítése nélkül 4 - acetil - piridinnel reagáltatjuk. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük tovább 25 *C- on, a csapadékot szüljük, vízzel és éterrel mossuk, így 2 g nyers 4 - acetil - piridin - [4 - (5 - oxo - 4,5 - dihidro - 4 - metil - 1,2,4 - triazol - 3 - il) - fenil - hidrazon]-t kapunk hidrokloridja alakjában. e) A 2. példa c) lépésében leírtakhoz hasonlóan a d) pontban ismertetett eljárás szerint előállított hidrazon 1 g-ját polifoszforsavban a cím szerinti vegyületté ciklizáljuk. A nyersterméket etanollal ismételten felforraljuk, az oldhatatlan részt még melegen szüljük és szintén melegen a nyert szűrletet szénnel kezeljük, majd bepároljuk. Az így nyert kristályos anyagot szüljük és etanollal és éterrel mossuk. Termelés: 0,13 g; olvadáspont 380- 387 -C. 29. példa 2 - (4 - piridil) - 5 - (4,4 - dimctil - 5 - oxo - 4,5 - diltidro - 3 - pirazolil) - indol a) 9,6 g (0,2 mól) 50%-os nátrium-hirid 30 ml vízmentes dimetil formamiddal készített szuszpenziójához 23,7 g (0,1 mól) 2 - (4 - nitro - benzoil) - ecetsav - etil - észter 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük és ezután 12,5 ml metiljodidot adunk hozzá és 20 órán át keveijük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 liter vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az extraktumot szántjuk és bepároljuk. így 25,4 g 2 - (4 - nitro - benzoil) - izovajsav - etil - észtert nyerünk olajos anyag alakjában. b) 17,0 g (64 mmól) előzőek szerint előállított olajos nyerstermék 9,0 ml hidrazin-hidrát és 150 ml etanol keverékét 18 órán át forraljuk visszafolyatás közben, ezután vákuumban bepároljuk és szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként diklór-metán/metanol 19:1 elegyet használunk. így 8,1 g (termelés: az elméletileg számított 54%-a) 3,4 - dihidro - 4,4 - dimetil - 5 - (4 - nitro - fenil) - 3 - oxo - pirazolt nyerünk olajos anyagként. c) 8,0 g (34 mmól) előzőek szerint előállított nitrovegyületet 200 ml metanolban, 1 g Raney-nikkel jelenlétében 1 bar hidrogénnyomás mellett hidrogénezünk. A reakcióelegyet 2 óra múlva szűrjük, a szűrletet bepároljuk és maradékot éterrel eldörzsöljük. így 5,7 g (termelés: az elméletileg számított 83%-a) 5 - (4 - amino - fenil) - 3,4 - dihidro - 4,4 - dimetil - 3 - oxo - pirazolt nyerünk, amely 198-200 *C-on olvad. d) 3,0 g (15 mmól) az előzőek szerint előállított aminovegyülethez 60 ml 2 n sósavat adunk és 0 *C- ra hűtjük le. Ehhez 1,2 g nátrium-nitrit 10 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 5 percen át 0*C-on tovább keverjük, majd 9,8 g ón(IIl)-klorid 30 ml 2 n sósavval készített oldatát csepegtetjük hozzá és 30 percen át keveijük szobahőmérsékleten, ezután szűrjük és a szűrlethez 2,5 ml 4 - acetil - piridint adunk. A reakcióelegyet 5 órán át keveijük szobahőmérsékleten, egy éjszakán át állni hagyjuk, a csapadékot szüljük és vákuumban szárítjuk. így 5,7 g (termelés: az elméletileg számított 98%-a) 4 - acetil - piridin - [4 - (4,4 - dimetil - 5 - oxo - 4,5 - dihidro - 3 - pirazolil) - fenil - hidrazon]-t kapunk dihidrokloridja alakjában. A termék 271-174 *C-on olvad. e) 2,0 g (6 mmól) előzőek szerint előállított hidrazont 50 g polifoszforsawal 10 percen át keverünk, 120‘C-on. Ezután jégre öntjük, a pH-t ammóniával alkálikusra állítjuk, szüljük, a csapadékot 9:1 arányú diklór-metán-metanol elcgyben felvesszük, aktív szénnel színtelenítjük, majd bepároljuk. Ligroinnal történő eldörzsölés után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Termelés: 0,34 g (16%); a termék 300 "C-nál magasabb hőmérsékleten olvad. NMR (DDMSO): 1,45 (611, 2CH3), 7,25 (111, H-3 indol), 7,42-7,88 (4H, H-7 indol, H-6 indol, 2H-piridin), 8,02 (1H, H-4 indol), 8,62-8,63 (2H, piridin), 11,37 (1H, NH), 11,83 (1H, NH). 30. példa 2 - metil - 3 - fenil - 5 - (3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - indol 4,8 g (20 mmól) 6 - (4 - hidrazino - fenil) -2,3,4,5 - tetrahidro - piridazin - 3 - on - hidrokloridot [lásd 2. példa a) lépését] szuszpendálunk 75 ml 2 n sósav és 75 ml etanol elegyében, ezután 2,8 g (21 mmól) fenil-acetont adunk hozzá és 3 órán át keveijük 25 *C-on. Szüljük, és az így nyert cím szerinti vegyületet metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 4,85 g (80%), op.: 297-299 *C. 31. példa 2- (4 - piridazinil) - 5 - (5 • metil - 3 - oxo - 2,3,4,5 • tetrahidro -6-piridazinil) - indol A 19. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a 4 - acetil - piridazin - [4 - (3 - oxo - 5 - metil -2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - fenil - hidrazon]-t (kitermelés: 70%), mely 265*C-on olvad bomlás közben és amelyet polifoszforsavban a cím szerinti vegyületté ciklizálunk. Kitermelés: 29%, olvadáspont: 293—295 *C (metanolból történő átkristályosftás utáa 32. példa 2- (4- piridil) - 5 -(5 - metil - 3 - oxo - 2,3 - dihidro - 6 - piridazinil) - indol 1 g, 19. példa szerint előállított vegyületet 100 ml dioxánban és 5 ml dimetil-formamidban összekeverünk 24 g mangán-dioxiddal, és a reakcióelegyet 90 *C-on 60 órán át keveijük. Ezt követően a mangán-dioxidot kiszűijük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosftjuk. 0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 31ü*C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
