197000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusosan szubsztituált indol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítrmények előállítására
3 197 000 4 2 - oxo - 1,2 - dihidro - 5 - pirazinil 3 - (1—4 szénatomos alkil) - 2 - oxo - 1,2 - dihidro - 5 - pirazinil -, 6 - (1—4 szénatomos alkil) - 2 - oxo - 1,2- dihidro - 5 - pirazinil 5 - oxo - 4,5 - dihidro -1,2,4 - triazol - 3 - il -, 4 - (1—4 szénatomos alkil) - 5 - oxo - 4,5 - dihidro - 1,2,4 - triazol - 3 - il - csoport. Különösen előnyösek az olyan (1) általános képlett! vegyületek, melyekben R, hidrogénatom, metil-, etil-, izoproil-, n-butilcsoport vagy fcnilcsoport, R2 metil-, etil-, izopropilcsoport, karboxilcsoport-, metoxirkarbonil- vagy etoxi-karbonilcsoport, vagy R2 tienü-, tiazolil-, tiadiazolil-, piridil-, piridazinil- vagy olyan fenilcsoport, amely adott esetben amino-karbonil-, metil-tio-, hidroxil-, metil-, metoxicsoporttal, klóratommal, trifluormetil- vagy l-imidazolil-csoporttal egyszeresen helyettesített és A 3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil 5 - metil - 3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil 3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro -1.2.4 - triazin - 6 - il 2 - oxo - 2,3 - dihidro- 6H - 1,3,4 - oxadiazin - 5 - il -, 6 - oxo - 1,4,5, - 6 - tetrahidro - 1,2,4 - triazin - 3 - il -, 5 - oxo - 4,5 - dihidro - 6H - 1,3,4 - oxadiazin- 2 - il -, 2 - oxo - 1,2 - dihidro - 5 - pirazinil -, vagy 4 - metil - 5 - oxo - 4,5 - dihidro -1.2.4 - triazol - 3 - il - csoportot jelent. Az (1) általános képlett! vegyületeket az indolszintézis, irodalomból ismert eljárásai szerint állíthatjuk elő: a) P. L. Julian, E. W. Meyer és H. C. Printy, R. C Elderfield (Ed.), Heterocyclic Compounds, 1. kötet 1—231. old. John Wüey and Sons, N.Y. 1952; b) R. K. Brown, W. J. Houlihan (Ed.), Heterocyclic Compounds, 25. kötet I. rész, 227—537. oldal, John Wiley and Sons, N.Y. 1972. Különösen előnyös az 1. reakcióvázlat által bemutatott szintézis. Mint az az 1. reakcióvázlatból látható, az irodalomból ismert vagy azokhoz hasonló eljárások szerint előállított (III! általános képletű vegyületeket, melyekben X és A az előzőekben megadott jelentésű, diazotáljuk és a diazóniumsót (IV) általános képletű hidrazinná redukáljuk. Ezeket a hidrazinokat (V) általános képletű vegyületekkel — melyekben R, és R2 az előzőekben megadott jelentésű — rcagáltatva (VI) általános képletű hidrazinokhoz jutunk, melyeket Fischer-indol-szintézissel (I) általános képletű vegyületekké ciklizálhatunk. Másrészt a (VI) általános képletű hidrazinokat ügy is előállíthatjuk, hogy a (III) általános képletű aminok diazóniumsóját Japp-Klingcmann-reakcióban (VI1) általános képletű vegyületekkel — melyekben R, és Rj az előzőekben megadott jelentésű és Y egy, a metincsoportot aktiváló csoport — reagáltatjuk. Ilyen aktiváló csoport például egy aldehid, keton, észter, karbonsav vagy nitrilcsoport lehet. A reakcióelegyben közbenső termékként kiváló azovegyületet elkülönítés nélkül, közvetlenül a hidrazonná szappanosítjuk. A (VI) általános képletű vegyületek újak. A (III) általános képletű aminok diazotálását előnyösen semleges vagy savas körülmények között, poláros oldószerben, például vízben, metanolban, etanolban, jégecetben, sósavban, kénsavban vagy foszforsavban, —70 *C és 50'C, előnyösen képletű vegyülctté hidrolizálhatjuk, amelynek képletében R2 karboxilcsoport. A diazotálásnál túlnyomórészt a salétromossav valamely szervetlen sója vagy szerves észtere jön számításba, így például a nátrium-nitrit, káliumnitrit vagy amil-nitrit. A diazóniumsók redukálása túlnyomórészt a fent említett oldószerek — melyekben a diazotálást végezzük — egyikében történik, — 50 *C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti, előnyösen 0*C és 80 ’C közötti hőmérsékleten. Redukálószerként alkáli-szulfitokat, kén-dioxidot, ditionitokat, ón(II)kIoridot, cinkforgácsot, vasat, nátriumamalgámot, trifenil-foszfinokat, endiolokat használhatunk, de végezhetjük a redukciót elektrokémiai módszerrel is. A hidrazinokat az (V) általános képletű vegyületekkel, oldószerben, például vízben, alkoholban, benzolban, toluolban, dioxánban, dimetil-formamidban, dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, —80‘C és az alkalmazott oldószer forrásponq'a közötti hőmérsékleti tartományban reagáltathatjuk. Egy szervetlen vagy szerves sav, például sósav, kénsav, foszforsav vagy ecetsav hozzáadása is előnyös. A Japp-Klingemann-reakciót előnyösen olyan oldószerekben végezzük, melyeket már az előzőekben, a diazotálásnál említettünk. Ilyenek tehát főként a víz, metanol, etanol, jégecet, sósav, kénsav és foszforsav. A reakció során —50 *C és 80 *C, előnyösen azonban 0*C és 25*C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az ezt követő eLszappanosftás termikus úton, vagy egy bázis vagy sav, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, sósav, kénsav, foszforsav vagy jégecet hozzáadása után, az alkalmazott oldószer forrpontjáig terjedő hőmérsékleti tartományban történhet. A (VI) általános képletű hidrazinok Fischer-indol-szintézisét oldószer nélkül vagy egy oldószerben, például alkoholban, nitro-benzolban, ecetsavban, xilolban, kumolban vagy toluolban termikus úton vagy savas katalizátor jelenlétében végezzük, mely azonban oldószerként is szolgálhat. Ilyen például a sósav, kénsav, foszforsav, polifoszforsav, jégecet, hangyasav, cink(lI)-klorid, bór-trifluorid, kationcserélő, szulfo-szalicilsav vagy polifoszfátészter. A szintézis során 0 *C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleti tartományban dolgozunk. A (VI) általános képletű vegyületek adott esetben (111) általános képletű aminokból, a (X) általános képletű szidnonokon keresztül a 2. reakcióvázlat szerint is előállíthatók. A (111) általános képletű aminok (VIII) általános képletű halogén-ecetsav-észterekkel — melyekben Z halogénatomot, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, előnyösen azonban brómatomot jelent — történő reakcióját előnyösen poláros vagy apoláros oldószerben, például metilén-kloridban, toluolban, dioxánban, alkoholokban vagy dimetil-forma-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
