197000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusosan szubsztituált indol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítrmények előállítására
5 197 000 6 midban, —50 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti, előnyösen 25 ”C és 100'C közötti hőmérsékleten végezzük. Az így keletkezett észtereket ismert eljárások szerint, például szervetlen bázisokkal, például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, nátriumhidrogén-karbonáttal vagy kálium-hidrogén-karbonáttal protikus oldószerben, például vízben vagy alkoholban, vagy szervetlen vagy szerves savakkal, például sósavval, kénsavval, jégecettel, foszforsavval vagy polifoszforsawal, adott esetben oldószer, például víz vagy alkohol jelenlétében szappanosíthatjuk el. A keletkezett savakat (IX) általános képletű vegyületekké, előnyösen semleges vagy savas körülmények közölt, poláris oldószerben, például vízben, metanolban, etanolban, jégecetben, sósavban, kénsavban vagy foszforsavban —70”C és 50 *C közötti, előnyösen —5 *C és 10 *C közötti hőmérsékleten nitrozáljuk. A nitrozálásnál túlnyomórészt a salétromossav szervetlen sói vagy szerves észterei jönnek számításba, így például a nátrium-nitrit, kálium-nitrit vagy az amil-nitrit. A (IX) általános képletű N-nitrozo-karbonsavakat (X) általános képletű szidnonokká úgy alakítjuk, hogy a (IX) általános képletű vegyületeket inert oldószerben, például dioxánban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, toluolban, vízelvond reagenssel, például ecctsav-anhidriddel, propionsavanhidriddel, kénsavval, foszfor-pentoxiddal, foszfor-pentakloriddal vagy foszfor-trikloriddal kezeljük, —50 °C és az alkalmazott oldószer forrpontja közötti, előnyösen azonban 25 "C és 100 "C közötti hőmérsékleten. A (X) általános képletű szidnonok savas körülmények között (IV) általános képletű hidrazinokká bomlanak, melyeket in situ, (V) általános képletű ketonokkal, (VI) általános képletű hidrazonokká alakítunk. A szidnonok elszappanosításánál alkalmazható savak, például a sósav, kénsav, foszforsav vagy polifoszforsav, vagy szerves savak, például a jégecet. A reakció során —70*C és 100'C, előnyösen 0 ‘C és 70 ‘C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 1—4 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, utólagosan olyan (I) általános képletű vegyületté hidrolizálhatjuk, amelynek képletében R2 karboxilcsoport. Az utólagos hidrolízist célszerűen sav, például sósav, kénsav, foszförsav vagy triklór-ecetsav vagy bázis, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, megfelelő oldószerben, például vízben, víz/metanol elegyben, etanolban, víz/etanol elegyben, víz/izopropanol elegyben vagy víz/ dioxán elegyben —10 *C és 120 *C közötti hőmérsékleten, például szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérséketen végezzük. Továbbá, a kapott (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben fiziológiailag elviselhető, szervetlen és szerves savakkal alkotott savaddíciós sóikká alakíthatók. Megfelelő savak például a sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, fumársav, borostyánkősav, bordősav, citromsav, tejsav, maleinsav vagy metánszulfonsav. Mint azt már a bevezetőben említettük, az új vegyületek, tautomerjeik és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik hosszú hatástartam esetén kiemelkedő gyógyászati tulajdonságokkal, főként vérnyomáscsökkentő és/vagy pozitív inotrop-hatással rendelkeznek és/vagy befolyásolják a trombocita-aggregációt és javítják a mikrocirkulációt. Gyógyászati készítmények előállításánál az (I) általános képletű anyagokat az ismert módszerekkel, megfelelő gyógyászati hordozóanyagokkal, aroma-, ízesítő- és színezőanyagokkal keverjük és például tabletta vagy drazsémag alakúra dolgozzuk fel, vagy megfelelő segédanyagok hozzáadásával vízben vagy olajban, például olívaolajban szuszpendáljuk vagy oldjuk. A találmány szerint előállított (1) általános képletű új anyagok folyékony vagy szilárd alakban enterálisan vagy parenterálisan adagolhatok. Injekciós közegként előnyösen a víz jön számításba, mely az injekcióoldatoknál szokásos adalékokat, például stabilizáló anyagokat, tíz oldódást elősegítő anyagokat vagy puffert tartalmazhat. Ilyen jellegű adalékok például a tartarát- és citrát-puffer, etanol, komplex-képzők (például az etilén-diamin-tetraecetsav és nemtoxikus sói), és a viszkozitás szabályozására nagymolekulájú polimerek (például a folyékony polietilénoxid). Szilárd hordozóanyagok például a keményítők, laktóz, mannit, metilcellulóz, talkum, nagy-diszperzitású kovasavak, nagymolekulájú zsírsavak (például a sztearinsav, zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát), állati és növényi zsírok és szilárd nagymolekulájú polimerek (például polietilénglikolok). Orális adagolásra alkalmas készítmények kívánt esetben ízesítő és édesítő anyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerint előállított vegyületek szokásos napi adagja 75 kg testtömeget tekintve 10—500 mg. Előnyösen napi 2—3 alkalommal adagolunk 1—2, 5—200 .mg hatóanyagtartalmú tablettát A tabletták retardáltak is lehetnek, ebben az esetben napi egy alkalommal adagolunk 1—2, 10—500 mg hatóanyagtartalmú tablettát. Az adagolás történhet injekcióvá! 1—8-szor naponta, illetve tartós infúzióval, ebben az esetben normál módon napi 5—200 mg mennyiséggel kell számolnunk. A találmány értelmében a példákban említett vegyieteken kívül a következő vegyületek és tautomeijeik előnyösek: 2 - (2 - piridil) - 5 - (3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - indol, 2 - (1,2,5 - tiadiazol - 3 - il) - 5 - (3- oxo -2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - indol, 2 - metil - 5 - (3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - indol, 2 - (1,2,4 - triazol - 3 - il) - 5 - (3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - indol, 5 - (3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - indol, op.: 300 *C, 3 - metil - 5 - (5 - metil - 3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - indol, 2.3 .- dimetil - 5 - (5 - metil - 3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - indol, 2.3 - difenil - 5 - (5 - metil - 3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - indol, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
