196998. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázisosan helyettesített piridin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 196 998 6 A (III) általános képletű ciklusos aminokként egyebek között 1 - difcnil - motil - , 1 - (4 - klór - vagy 4,4’ - diklór - difenil - metil) - , 1 - (4 - fluor- vagy 4,4’ - difluor - difenil - metil) - , 1 - (4 - klór - 4’ - fluor - difenil - metil) - , 1 - [fenil - 4(3 vagy 2) - piridil - metil] - , 1 - (4 - klór - fenil - 4 - piridil - metil) - és 1 - (4 - metoxi - vagy 4,4’ - dimetoxi - difenil - metil) - piperazin valamint 4 - (difenil - hidroxi - metil) - piperidin [Z=(Zb): 2 804 422 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás] és 4 - difenil - metilén - piperidin [Z=(Zc): 2 042 313 sz. francia szabadalmi leírás] jön számításba. Az. előbb említett piperazinokat a 27 14 437 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban (azonos az 1 579 365 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírással) ismertetett eljárásokkal lehet előállítani, melyek szerint 1 - formil - piperazint valamely (V) általános képletű vegyülettel, például difenil-, 4 - klór - fenil - , bis(4 - fluor - fenil) - , 4- klór - fenil - 4 - fluor - fenil -, fenil - 4 - piridil - és (4 - metoxi - fenil) - fenil - klórmetánnal reagáltalak, majd a formilcsoportot alkálikus körülmények között lehasítják. A (IV) általános képletű kiindulási vegyül eteket azonos módon lehet előállítani: a (II) általános képletű vegvületeket 1-formil-piperazinnal reagáltatják, majd a formil-védőcsoportot alkálikus hidrolízissel eliminálják. A (VI) általános képletű piridinszármazékok közül előnyösek pl. a 3-helyettesített, 2,6-helyettesítetlen, mono- vagy dialkil-vegyületek, a 4-es helyzetben amino-, metil-amino- vagy etil-aminocsoporttal, valamint ezek t-oxidjai, melyeket pl. az irodalomból ismert (Vlü) általános képletű 4-halogén-vegyületből lehet előállítani ammóniával, metil- vagy etilaminnal történő átalakítás útján (pl, a 29 00 504 sz. NSZK-beli nyilvánosságra hozatali irat és a P 35 14 U73 sz. NSZK-beli szabadalmi leírás szerint). Az ugyancsak kiindulási vegyületként alkalmazott (VII) és (IX; általános képletű ciklusos artrinok tólnyomórészí ismertek, vagy pedig a (III) általános képletű amin-vegyületekból az irodalomban szereplő módszerek szerint könnyen előállíthatok. Az a), b), c) és d) eljárásokban a (II)—(IX) általános képletű vegyületeket célszerűen egy, a reakciópartrierek szempontjából inert oldószerben vagy reakcióközegben reagáltatjuk, Erre a célra pl. alkoholok, mint metanol, etanol, izopropanol, n-propanel, különböző butanolok, valamint ezek keverékei, vagy ezeknek éterekkel, mint tetrahidrofuránnaí és dioxánnal készült keverékei, vagy szénhidrogének, mint benzol, toluol és xilol, valamint aprotikus oldószerek, mint piridin, dimetil-formamid, dimetil-acetamíd, dimetil-szulfoxid és hexametilfoszforsav-triamid jöhetnek számításba. Ezeknél a kondenzációs reakcióknál az aminokat előnyösen legalább kétszeres moláris mennyiségben alkalmazzuk; az is lehetséges, hogy a reakciópartnereket ekvimoláris mennyiségben használjuk, ilyenkor azonban legalább sztöchiometrikus menynyiségben savmegkötőszert célszerű adagolni, pl. alkáli- vagy földalkálihidroxidot vagy -karbonátot, vagy valamely szerves bázist is, mint trietil-amint. A reakciót általában 0 °C és a mindenkori reakcióközeg forráspontja között, előnyösen 20 és 100 °C között hajtjuk végre, a reakció ideje több napig is eltarthat. A találmány szerinti (I) általános képletű 3-nitrovegyületek esetleges átalakítását a megfelelő 3-aminovegyületekké a szokásos módon hajtjuk végre, például redukáló hatású fémsókkal, mint vas(II)-sókkal, vas(Il)ammónium-komplexekkel, szulfítekkel, szulfidekkel, ditionitokkal, vagy titán(lll)vegyületekkel, vagy pedig nikkel-, platina-, ruténium- vagy előnyösen palládium-katalizátoron lefolytatott, hidrazinnal vagy előnyösen hidrogénnel történő katalitikus redukcióval. A reakciót —- szokásos módon — a reakcióban részt vevő anyagokkal szemben inert oldószerben vagy reakció- közegben hajtjuk végre, előnyösen vízben, valamilyen alkoholban, mint metanolban, etanolban vagy izopropanolban vagy halogénezett szénhidrogénben, mint díklórmetánban, kloroformban vagy tétraklórmetánban vagy a felsorolt oldószerekből készült keverékben, mimellett a reakció hőmérséklete 0 'C és 100 °C előnyösen 20 és 80 °C között van. A katalitikus hidrogénezést nagyobb nyomáson, például egy Parr-készülékben, kb. 1000 k Pa-ig terjedő túlnyomáson, vagy előnyösen atmoszferikus nyomáson egy rázókészülékben folytatjuk le, általában 0—100 °C között, előnyösen szobahőmérsékleten. A találmány szerinti (I) általános képletű 3-karbonsavésztereket az (1) általános képletű karbonsavakká, alkálikus körülmények mellett, adott esetben magasabb hőmérsékleten, előnyösen a következő oldószerek valamelyikében hidrolizáljuk: víz, valamely éter, keton, vagy kis szénatomszámú egy- vagy kétértékű alkohol, mint dietiléter, diizopropil-éter, aceíon, metil-etil-keton, metil-izobutil-keton, metanol, etanoi, különböző propánotok és butanolok, etilén-glikol monometil- illetve monoetil-éter, a két propándiol, előnyösen azonban etilén-glikol. Az alkálikus közeg beállításához előnyösen alkáli-hidroxidot vagy -karbonátot, különösen nátrium- vagy kálium-hidroxidot alkalmazunk. A találmány szerinti (I) általános képletű tercier alkoholt, mely (Zb) csoportot tartalmaz (Zc) csoportot tartalmazó (l) általános képletű telítetlen vegyületté dehidratálhatjuk, előnyösen oldószerben, mint hígított ásványi savban vagy hidrogén-kloriddal telített kis szénatomszámü egy- vagy kétértékű alkoholban, előnyösen etanolban, 0 °C-tól a reakciókeverék forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászati szempontból elfogadható sóit farmakológiai tulajdonságuk folytán gyógyszerkészítmények előállításához lehet alkalmazni, különösen olyanokhoz, amelyek légúti megbetegedések, mint allergiás rhinitis, allergiás asztma és anafilaxiás sokk, valamint allergiás bőrgyulladás és kötőhártyagyulladás megelőző és/vagy gyógyító kezeléséhez használhatók, akár önmagukban, pl. mikrokapszulákban, egymással keverve, vagy pedig megfelelő segédanyagokkal, pl. hordozókkal adagolva. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 eo 65 4
