196998. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázisosan helyettesített piridin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 196 998 8 Találmányunk tárgya tehát még eljárás olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként az (1) általános képletű vegyületek közül legalább egyet — adott esetben gyógyászati szempontból elfogadható só formájában — tartalmaznak. E készítmények a gyógyszerészet gazdagítását jelentik. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények orális, parenterális, inhalativ, rektális és adott esetben epikután alkalmazással adhatók be. A gyógyszereket előnyösen szilárd vagy folyékony galenikus készítmények, például granulátumok, porok, tabletták, drazsék, (mikro)kapszulák, végbélkúpok, szirupok, emulziók, szuszpenziók, kenőcsök, aeroszolok, cseppek formájában vagy injektálható ampuilázott oldatok alakjában, bőrön keresztül történő alkalmazási módszerekkel, valamint késleltetett hatású készítmények formájában használhatjuk fel; mindezek előállításánál a szokásos segédanyagok, mint hordozóanyagok, szétoszlató-, kötő-, bevonó-, duzzasztó-, csúsztató- vagy kenőanyagok, ízesítő anyagok, édesítőszerek, pufferek, antioxidánsok vagy oldás közvetítők kerülnek alkalmazásra. Gyakran használatos segédanyagok pl. a következők: magnézium-karbonát, titán-dioxid, laktóz, mannit vagy más cukrok, talkum, tejfehérje, zselatin, keményítő, vitaminok, cellulóz és származékai, állati és növényi olajok, polietilénglikol, továbbá oldószerek, mint lényegében steril víz, alkoholok, glicerin és egyéb többértékú alkohol. A gyógyszerészeti készítményeket előnyösen adagolási egységekben lehet előállítani és beadni; minden egység az (I) általános képletű vegyületek valamelyikét, adott esetben gyógyászati szempontból elfogadható sóját tartalmazza meghatározott adagban. Szilárd formáknál, mint tablettáknál, kúpoknál és kapszuláknál az adag mennyisége legfeljebb 100 mg, előnyösen 5—50 mg, injekciós oldatoknál legfeljebb 20 mg, előnyösen 1—15 mg; a mennyiségi adatok az (I) általános képletű vegyületekre vonatkoznak. Belélegzéssel történő alkalmazásnál az aeroszolok hatóanyagtartalma legfeljebb 2 t%, előnyösen 0,5-1 t%. Felnőtt betegek kezeléséhez — az (1) általános képletű vegyületek és sói hatásosságától függően — a hatóanyag napi adagja orális vagy rektális beadás esetén 5—100 mg, előnyösen 10—60 mg, és intravénás vagy inhalációs alkalmazásnál 1—40 mg, előnyösen 3—30 mg. Bizonyos körülmények között azonban nagyobb vagy kisebb napi adagok is javasolhatók. A napi adagokat naponta egyszer, egyetlen dózisegységben, vagy több, kisebb adagolási egységben vagy többszöri beadásra szétosztva, meghatározott időközökben lehet alkalmazni. Végül a fentebb említett galenikus készítmények előállítása során az (1) általános képletű vegyületeket, valamint sóit más, alkalmas hatóanyagokkal — ilyenek pl. a kortikoszteroidok, bronchospazmolitikumok és mukokinetikumok — együtt is lehet gyógyszerkészítménnyé formálni. A következő példákban „vákuum” kifejezésen vízsugárszivattyút értünk- DC jelentése: vékonyréteg kromatográfia. ~ Példák ' Az alábbiakban leírt vegyületek szerkezetét elemanalízissel valamint ÍR- és 'H-NMR-spekt- rummal bizonyítottuk. " 1. 2,6 - dimetil - 3 - nitro - 4 - [(2 -(4 - difenilmetil -1 - piperazinil) - etil) - amino] - pináin - 1 - oxid - trihidroklorid - dihidrdt 11 g (0,045 mól) 4 - (2 - klór - etil - amino) -2,6 - dimetil - 3 - nitro - piridin - 1 - oxidot, 14,8 g (0,059 mól) 1 - difenil - metil - piperazint és 6 g -(0,06 mól) trietil-amint az a) eljárás szerint 200 ml ízopropanolban 80 óra hosszat forralva hevítünk. -Az oldószerkeveréket vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot diklórmetán és víz között kirázzuk. A szerves fázist szárazra pároljuk, a maradékot etanolban oldjuk és ezt az oldatot etanolos hidrogénkloriddal elegyítjük. Az etanol ledesztillálása után a trihidrokloridot izopropanol és diizopropil-éter 4:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. A kapott termék olvadáspontja 219 'C (bomlás) Elemzési adatok a C26H34CI3N503X2H20 (606,95) képlet alapján:- számított értékek: C 51,45%, H 5,65%, Cl 17,52%, N 11,54% talált értékek: C 51,23%, H 5,50%, Cl 17,79%, N 11,28% A vegyületet 2,6 - dimetil - 3 - nitro - 4 - [(2 - 11 - piperazinil 1 - etil) - amino] - piridin - 1 - oxidból és bróm - cíifenil - metánból is elő lehet állítani a b) eljárás szerint. - 2. 4 - [(2 -{4 - benzil -1 - piperazinil] - etil) - _ amino] ~ 2,6 - dimetil - 3 - nitro - piridin - trihidroklorid- a) [b) eljárás] 13,3 g (0,05 mól) 4 - (2 - klór - -etil - amino) - 2,6 - dimetil - 3 - nitro - piridint, 8,56 g (0,075 mól) 1 - formil - piperazint és 10 g (0,1 mól) trietil-amint 300 ml Ízopropanolban 10 óra hosszat forralva hevítünk. A folyékony részt vákuumban ledesztilláljuk és a szilárd maradékot diklórmetán és víz között kirázzuk. A diklórmetános fázist bepároljuk, a maradékot izopropanolból egyszer átkristályosítjuk és 2 óra hosszat 6 N hidrogén-kloridban forralva hevítjük. Az oldatot végül 10%-os nátronlúggal 7 pH-ra állítjuk be és a vizet ledesztilláljuk. A szilárd maradékot kovasavgélen diklór-metán és metanol 8:2 arányú elcgyével tisztítjuk. 4,5 g (0,016 mól) (az elméleti hozam 31,8%-a) 2,6 - dimetil - 3 - nitro - 4 - [(2 - {1 - piperazinil) - etil) - amino] - piridint kapunk (a trihidroklorid op.-ja 128—129 °C), amit 2,15 g (0,017 mól) benzilkloriddal és 2 g (0,02 mól) trietil-aminnal a b) eljárás szerint 100 ml izopropanolban visszafolyatás alkalmazásával 6 óra hosszat hevítünk. Az oldószert ledcsztilláljuk és az olajos - maradékot etil-acetáttal keveijük, szűrjük és a szü-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
