196998. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázisosan helyettesített piridin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 196 998 18 A további, speciális kísérletek is egyértelműen azt mutatták, hogy a találmány szerinti vegyületek a bevezetőben említett optimális hatásprofillal rendelkeznek, és ennélfogva valamennyi, a technika állásánál megnevezett készítményt felülmúlnak: Az (1) általános képletű vegyületek és sói erős gátló hatást fejtenek ki ovalbuminnal elŐérzékenyített tengerimalacon (1 mg/kv i.v.) kiváltott allergiás hörgő-görccsel szemben. így pl. a 3. példa szerinti vegyületnél az EDJ0-érték 0,1 és 0,3 mg/kg (i.v.) között van. A találmány szerinti vegyületek hatásosságát tengerimalacon hisztaminnal kiváltott allergiás asztma belégzéssel történő gátlásával bizonyítottuk. A 3. példa szerinti vegyületből készült 0,3%-os aeroszol belégzése a kísérletileg kiváltott asztmaroham nagymértékű csökkentését eredményezte. Az (I) általános képletű vegyületek és sói kifejezett gátló hatást mutatnak a trombocita-aktiváló faktor (PAF) és a leukotriénekkel szemben is, amelyek ugyancsak az anafilaxiás heveny reakció folyamán szabadulnak fel a szövetsejtekből mint spazmogén mediátorok. Ha narkotizált patkányokon PAF-beadással hörgő-görcsöt idézünk elő, a 3. példa szerinti vegyulettel, intravénás alkalmazással (EDJ0-érték 1—3 mg/kg) antagonizáló hatást érünk el. A technika állásához tartozó készítmények, mint az Oxatomid, Ketotifen és Terfenadin ebben a tesztben hatástalannak bizonyultak. A tengerimalac izolált tüdősáyján és izolált légcsövén Ca-lonophor A 23 187 készítménnyel létrehozott összehúzódásokat a 3. példa szerinti vegyulettel gátoltuk; az IC,,,-érték 0,1— 0,3 p/nil volt. Minthogy a Ca-lonophor A 23 187 az. 5-lipoxigenázt serkenti is ezzel a spazmogén leukotriének képződését segíti elő, e kísérlet eredményét úgy lehet értékelni, hogy a találmány szerinti vegyületek potens leukotrién-gátlóként viselkednek. A leukotriénekkel szembeni közvetlen antagonisztikus hatást végül egy tesztmódszerrel sikerült bizonyítani, melynek során a tengerimalac izolált légcsövén leukotrién D4-gyel (10 pg/ml), lassan fokozódó és hosszantartó görcsöt hoztunk létre, amit például a 3. példa szerinti vegyülettel 3—6 pg/ml koncentráciőtartományban, kb. 50%-ra lehetett gátolni. Alapos pszichofarmakológiai vizsgálatok révén megállapítottuk, hogy a találmány szerinti vegyületek nem mutatnak álmosító, nyugtató mellékhatást. A központi nyugíatás megnyilvánulásaként például a Ketotifén már 1 mg/kg mennyiségben történő orális beadásnál szignifikánsan csökkenti az egér spontán mozgékonyságát, ugyanakkor az (1) általános képletű vegyületek nagyobb, 50 mg/kg-ig terjedő mennyiség orális beadásánál sem befolyásolják ezt a paramétert, 0,3%-os hisztamin-aeroszol belélegeztetésével légúti eldugulást hoztunk létre tengerimalacokon, és a plctizmografikus vizsgálatok azt mutatták, hogy a találmány szerinti vegyületek orális beadás esetén is igen gyorsan kifejtik gátló hatásukat. így például a 3. példa szerinti vegyület (ED}0-érték csak 3,15 mg/kg p.o.) már 30 perccel az alkalmazás után eléri hatásmaximumát, míg az oxatomid készítmény 25 mg/kg p.o. mellett 90 perc alatt tudta biztosítani a megfelelő értéket. Végül azt is megállapítottuk, hogy a 3. példa szerinti vegyület egy szubkrónikus 14 napos kísérlet folyamán még nagyobb orális dózisok esetén sem befolyásolta patkányok normális tömeggyarapodását. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (1) általános képletű pirid inszármazékok és gyógyászati szempontból elfogadható sói előállítására — a képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 2 szénatomos alkilcsoport, A jelentése egyenesláncú vagy elágazó 2—4 szénatomos alkiléncsoport, n értéke 0 vagy 1, Z jelentése (Za), (Zb) vagy (Zc) általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése fenil- vagy cinnamilcsoport, vagy R4, R5, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül pirid il- vagy fenilcsoport, melynél a fenilcsoport adott esetben egy halogénatommal vagy legfeljebb 2 szénatomos alkoxicsoporttal — van helyettesítve, X jelentése hidrogénatom, ciano-, amino- vagy nitrocsoport, vagy — CO— R9-csoport, melyben R9 jelentése hidroxi- vagy 1—4 szénatomos alkoxiesoport — azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű ciklusos aminnal reagáltatunk, — a képletekben R1, R2, R3, n, X, A és Z, valamint R4, R5, R7 és R8 jelentése megegyezik a tárgyi körben adott meghatározás szerintivel, és Y jelentése valamilyen kilépőcsoport, előnyösen halogénatom, vagy b) Z jelentésében (Za) általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására egy (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, — a képletekben X, n, A, R1, R2, R3, R4 és R5, valamint Y jelentése megegyezik a fentebb adott meghatározás szerintivel —, vagy c) egy (VI) általános képletű vegyületet egy (VJI) általános képletű ciklusos aminnal reagáltatunk, — a képletekben R1, R2, R3, n, X, A és Z, valamint R4, R5, R7 és R8 jelentése megegyezik a tárgyi körben adott meghatározás szerintivel, Y jelentése a fenti —, vagy d) egy (Vili) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű aminnal reagáltatunk, — a képletekben R1, R2, R3, n, X, A és Z, valamint R4, R5, R7 és R8 jelentése megegyezik a tárgyi körben adott meghatározás szerintivel és hal jelentése halogénatom, majd kívánt esetben i) olyan (1) általános képletű vegyületek előállí5 10 15 '’O 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
