196997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridinszk és hatóanyagként a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 196 997 8 átlagértékei és a kontroll csoport átlagértéke közötti különbségből számítjuk ki, %-ban. A vizsgálandó vegyületeket 5%-os gumiarábikum-oldatban szuszpendálva adjuk az állatokban, 2 ml/kg dózistérfogatban. A kísérleti eredményeket az I. és II. táblázatban ismertetjük. A fenti eredményekből látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyomornyálkahártya-védő aktivitása lényegesen nagyobb, mint az ismert vegyületeké. Emellett az (1) általános képletű vegyületek kiváló gátló hatást fejtenek ki a gyomornedv-szekrécidra, védik a gyomornyálkahártyát és megakadályozzák a fekély kialakulását. Az (1) általános képletű vegyületek toxieitását tekintve megállapíthatjuk, hogy a fenti kísérletben a gyomomyálkahártya-védő hatás szempontjából vizsgált vegyületek (R‘=H, RJ=CH3, R3=CH3; és RJ=H, R2=CH3, R3=CH2CF3) egereknek orálisan adva még 500 mg/kg dózisban sem okoznak pusztulást, vagyis az (1) általános képletű vegyületek általában alacsony toxicitásűak. Mint fent említettük, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kiváló gyomomedv-szekréciót gátló, gyomomyálkahártya-védő és fekélyellenes aktivitással rendelkeznek, fenti tulajdonságuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagként emésztőrendszeri fekélyek (például gyomorfekély, nyombélfekély) és gyomorhurut kezelésére és megelőzésére használhatók emlősök (például egér, patkány, nyűi, kutya, macska és ember) esetén, mivel toxieitásuk is alacsony. Az emésztőrendszeri fekélyek kezelésére az emlősöknek orálisan adhatjuk az (I) általános képletű vegyületeket, különféle dózisformák — például kapszula, tabletta, és granula — formájában, amelyeket ügy állítunk elő, hogy a hatóanyagot gyógyászatiéig elfogadható hordozóanyagokkal, így segédanyagokkal — például laktózzal, keményítővel, szacharózzal —, dezintegrálószerrel — például keményítővel, karboxi-metil-cellulóz-kalciumsóval, stb. —, síkosítóanyaggal — például magnéziumsztearáttal, talkummal, stb. —, kötőanyagokkal — például hidroxi-propil-cellulózzal, hidroxi-propilmetil-cellulózzal, makrogollal, stb. — és más hasonló segédanyagokkal összekeverjük és a kívánt készítménnyé formáljuk. A dózis közel 0,01—30 mg/ kg/nap, előnyösebben közel 0,1—3 mg/kg/nap lehet. Azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értéke 0, kiindulási anyagként használhatók olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében n értéke 1. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nemcsak gyomorszekréciót gátló aktivitással, hanem gyomomyálkahártya-védő aktivitással is rendelkeznek, ezért kiváló fekélyellenes hatást fejtenek ki. Az (I) általános képletű vegyületek tehát gyomorfekély, nyombélfekély, gyomorhurut, és egyéb hasonló betegségek megelőzésére és kezelésére használhatók. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására használt kiindulási anyagok előállítását, valamint az (I) általános képletű vegyületek előállítását részletesen az alábbi referenciapéldák és példák segítségével ismertetjük, a korlátozás szándéka nélkül. 1. referenciapélda 3 - Metoxi -2- melil - 4 - propoxi - piridín előállítása 1,39 g 3 - metoxi - 2 - metil - 4(1 H) - piridint és 2,0 ml propil-jodidot 20 ml dimetil-formamidban oldunk, az oldathoz 2,31 g ezüst-oxidot adunk kis részletekben, és az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át erőteljesen keverjük. A reakcióelegyet 1(H) ml kloroformmal hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroformmal végezzük. 1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványbama olaj formájában. NMR-spektrum (CDC13) ő: 1,06 (3H, d, J=7 Hz), 1,86 (2H, m), 2,45 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,96 (2H, d, J=7 Hz), 6,66 (1H, d, J=6 Hz), 8,06 (1H, d, J=6 Hz). 2. referenciapélda 4 - Klór - 3 - metoxi -2- metil - piridin előállítása 5,6 g 3 - metoxi - 2 - metil - 4(1H) - piridint 50 ml foszfor - oxi - kloridban szuszpendálunk, és 10 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd koncentráljuk. A maradékhoz toluolt adunk és a maradék foszfor - oxi - kloridot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott olajos anyaghoz kloroformot és vizet adunk, és a kloroformos fázist elválasztjuk. A vizes fázist kálium-karbonáttal meglűgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kapott kloroformos oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. 4,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványbama olaj formájában. NMR-spektrum (CDC13) 6: 2,53 (3H, s), 3,84 (3H, s), 7,14 (1H, d, J=6 Hz), 8,12 (1H, d, J*=6 Hz). 3. referenciapélda 3,4 - Dimetoxi - 2 - metil - piridin előállítása 3,2 g 4 - klór - metoxi - 2 - metil - piridin 5 ml metanollal készült oldatához jeges hűtés közben cseppenként 20 ml 28 %-os metanolos nátrium - metilát - oldatot adunk és az elegyet 10 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz 10 ml jeges vizet, és utána 100 ml kloroformot adunk, a kloroformos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. 2,95 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványbama olaj formájában. NMR-spektrum (CDC13) ö: 2,46 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,18 (1H, d, J=6 Hz), 8,11 (1H, d, J=6 Hz). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
