196997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridinszk és hatóanyagként a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 196 997 6 például metánszulfonil-kloridot, p-toluol-szulfonilkloridot vagy difenil-foszforil-kloridot használva. Ha klórozószerként tionil-kloridot használunk, a klórozószert a (XI) általános képletű vegyületre vonatkoztatva ekvivalens mennyiség és nagy felesleg közé eső mennyiségben használjuk. Oldószerként például kloroformot, diklór-mctánt vagy tetraklór-etánt használhatunk. A reakcióhőmérséklet kb. 20 és 80 °C között változhat, a reakcióidő kb. 0,1 óra—2 óra lehet. Ha halogénezőszerként egy szerves szulfonsav vagy szerves foszforsav savkloridját használjuk, a halogénezőszer mennyisége egy ekvivalenstől kis feleslegig változhat a (XI) általános képletű vegyületre vonatkoztatva, és a reakciót rendszerint bázis jelenlétében játszatjuk le. Bázisként például szerves bázisokat — így trietil-amint, vagy tributil-amint —, vagy szervetlen bázisokat — például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot — használunk, egy ekvivalenstől kis feleslegig változó mennyiségben. Oldószerként például kloroformot, diklór-metánt, szén-tetrakloridot és acetonitrilt használhatunk. A reakcióhőmérséklet a jeges hűtés hőmérséklete és az elegy forráspontja között változhat, a reakcióidő néhány perc — néhány óra lehet. Az (I) általános képletű vegyületeket többek között a 192 880/1983 számú japán szabadalmi leírásban ismertetett eljárással is előállíthatjuk, oly módon, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet — a képletben Rl jelentése a fenti — egy (XIII) általános képletű vegyülettel — a képletben R2 és R3 jelentése a fenti — reagáltatunk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben oxidáljuk, vagy egy (XIV) általános képletű vegyületet — a képletben R1 jelentése a fenti, és M jelentése kálium-, nátrium- vagy lítiumatcm — egy (XV) általános képletű vegyülettel — a képletben R2 és R3 jelentése a fenti és X3 jelentése egy, az X1 vágy X2 jelentésére megadott távozó csoport — reagáltatunk. A fenti eljárásokkal előállított (I) általános képletű vegyületeket a szokásos módon — például átkristályosítással vagy kromatográfiásan — izolálhatjuk és tisztíthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatását az alábbiakban ismertetjük. A sav szerepe a gyomor- és nyombélfekély kialakulásában régóta jól ismert, a gyomor-nyálkahártya védelmi képességének jelentőségét viszont csak az utóbbi években kezdték komolyabban tanulmányozni [Miller T. A.: Am. J. PhysioL 245, G601 (1983)]. A gyomornyálkahártyát védő képesség meghatározására gyakran használt módszer szerint etanollal váltják ki a gyomornyálkahártya sérülést [Robert A.: Gastroenterology 77, .761 (1979)]. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatását is ezzel a módszerrel vizsgáltuk. A vizsgálathoz 7 hetes, 24 órán át éhcztetctl, hím Spargue-Dawley patkányokat használunk. Az állatoknak gyomorszondán keresztül a gyomorba adjuk a vizsgálandó vegyületeket. 30 perc múlva orálisan 1 ml 100%-os etanolt adunk az állatoknak. Az etanol beadása után 60 perccel az állatokat szén-dioxid gázzal leöljük. A gyomort a nyelőcső alsó szakaszával és a nyombéllel együtt eltávolítjuk. A nyelőcsövet elszorítjuk, a gyomorba 10 ml 1%-os formalinoldatot csepegtetünk a nyombélből, majd a nyombelet is elszorftjuk. A teljes gyomrot 1 %-os formalinoldatba merítjük. Körülbelül 15 perc múlva a gyomort a nagyobb görbület mentén felmetsszük. A gyomor-nyálkahártyán lévő sérülések hosszát bonc-mikroszkóp alatt mérjük, négyzetrácsos lencsét (10-szeres nagyítás) használva. Minden egyes állatban meghatározzuk az egyes sérülésekből a sérülések hosszának összegét, és a kapott értékekből csoportonként kiszámítjuk az átlagértékeket. A gátlás mértékét az egyes csoportok I. táblázat. (!’) általános képletű vegyületek gyomornyálkahártya- védő hatása R1 R2' R3 R4 Gyomomyálkahártya-védő hatás lDj0 (mg/kg, p.o.) H-och3 -ch3 H 3,2-CF,-och3 -ch3 H 3,0 H -och3 -ch2cf3 H 6,2 —OCHj 1 0 F 1 o X úl —CH3b> 22,0-cf3-ch3 -ch3 Hc> 24,0 a) csoportonként 6 állatot használunk, a vizsgált vegyületeket 3, 10 és 30 mg/kg dózisban adagoljuk az ID50 érték meghatározására b) a 4 255 431 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (141783/1979 számú japán szabadalmi leírás) 23. példája szerinti vegyület c) 4 472 409 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (135881/1983 számú japán szabadalmi leírás) 3. példája szerinti vegyület II. táblázat. (V) általános képletű vegyületek gyomomydlkahdrtya-léziót gátló hatása patkányban, 10 mg/kgp.o. dózisban, csoportonként 6 állat esetén R1 R2’ R3 R4 Gátló hatás (%) H-OCH3-c3h7 H 56** H-och3-c2h3 H 69*** —OCH,-ch3-ch3-cn3*> 2 I O Z*-ch3-ch3 Hb> 30 a) a 4 255 431 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 23. példája szerinti vegyület b) a 4 472 409 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 3. példája szerinti vegyület ** p < 0,01, p < 0,001 a kontrolihoz képest (Studentféle t-teszt) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
